《Neurological Research and Practice》：Stroke-CORE: master study protocol of the national cohort of the specialty network stroke within the network university medicine in Germany
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引言：尽管德国在卒中研究方面有着深厚的历史积淀，但目前仍缺乏全国统一的临床卒中研究基础设施。为填补这一空白，德国大学医学网络（Network University Medicine，NUM）框架下成立了卒中专科网络（Specialty Netwo
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引言：尽管德国在卒中研究方面有着深厚的历史积淀，但目前仍缺乏全国统一的临床卒中研究基础设施。为填补这一空白，德国大学医学网络（Network University Medicine，NUM）框架下成立了卒中专科网络（Specialty Network Stroke，SN Stroke），作为综合性研究平台。本文介绍SN Stroke框架内Stroke-CORE队列（卒中研究队列，COhort for REsearch in Stroke）的研究方案，该队列拟在德国纳入一个具有广泛代表性的大型急性缺血性卒中或脑出血患者队列。
方法：Stroke-CORE是一项全国性、前瞻性、纵向、多中心队列研究，配备分散式生物样本库，采用模块化伞式方案（modular umbrella protocol）架构。参与医院纳入急性缺血性卒中或脑出血的成年患者以及儿科卒中患者。数据采集分为四个适应性层级（adaptive levels），从核心临床数据集（第1级）到覆盖卒中全程照护路径的模块（第2级）、生物样本（第3级）及自愿参加的附加模块（第4级），随访时间点为出院时、90天、180天（可选）及每年一次。入组工作于2026年8月在12个初始中心启动，目标为2030年前招募12,750例患者。
展望：Stroke-CORE代表一个全国统一的队列，覆盖院前急救、急性期治疗、康复、二级预防、院后照护及儿科卒中。其适应性模块化设计允许在不修改方案的前提下持续扩展新模块、新数据流及生物样本库建设计划。作为可持续的全国性研究平台，Stroke-CORE旨在填补关键知识空白，促进临床试验招募，并加速转化研究、临床研究及结局研究。
试验注册：该方案已在德国临床试验注册库（German Clinical Trials Register，DRKS00039775，2026年7月8日）注册。
论文解读
一、研究背景与研究意义
德国每年新发卒中约25万例，约180万卒中幸存者承受着疾病后遗症的长期影响。卒中不仅带来沉重的临床负担，也对德国医疗系统和社会造成巨大的经济压力：脑梗死患者第一年医疗成本约为15,137至22,666欧元，脑出血约为23,886欧元，动脉瘤性蛛网膜下腔出血则高达43,184至44,057欧元，且随着人口老龄化，这些成本预计还将持续上升。尽管近年来急性缺血性卒中的治疗取得了重大进展，尤其是血管内取栓术（endovascular thrombectomy）的广泛应用，但在脑出血、卒中后认知障碍与抑郁、二级预防及儿科卒中等领域，循证治疗选择仍然有限，相关临床试验干预尚未有效转化为患者结局的改善或卒中复发率的降低。
德国拥有密集的合格急性卒中单元网络和具有丰富国内外试验经验的研究活跃中心，但与美国国立卫生研究院卒中网络（NIH StrokeNet）、法国StrokeLink、英国NIHR研究交付网络等已建立的国家级卒中研究基础设施相比，德国长期缺乏全国性、结构化和统一协调的临床卒中研究基础设施。现有德国卒中登记系统主要侧重于急性卒中照护的质量保证，无法满足大规模转化研究、临床试验规划和纵向结局研究的需求。为填补这一关键空白，德国大学医学网络框架下成立了卒中专科网络，并在此框架内设计并启动了Stroke-CORE全国性前瞻性纵向队列研究。
二、研究设计与核心方法
Stroke-CORE采用模块化伞式方案架构，遵循适应性研究平台原则，允许在不修改核心方案的前提下随时间纳入新模块、新数据流或生物样本库计划。队列分为四个层级：第1级为基础模块，采集核心临床数据集，随访点为基线、90天及每年；第2级为扩展的路径特异性模块，增加出院时、90天、180天（可选）及年度随访；第3级为附加模块，支持在常规治疗中采集生物样本；第4级为各中心自行定义并单独资助和知情同意的自愿扩展模块。所有患者将纳入三个第1级基础模块之一（缺血性卒中、脑出血或儿科卒中），并根据所在中心参与至少一个第2级模块。
研究依托德国大学医学网络的既有基础设施运行，包括NUKLEUS临床流行病学与研究平台、NUM方法与生物样本中心（NUM-MB）、NUM数据整合中心（NUM-DICs）及NUM放射学研究网络（RACOON）。入组工作于2026年8月启动，计划持续至2030年6月30日，中期分析定于2027年年中和2029年年中。初始阶段在12家设有专科卒中单元的德国主要大学医院实施，其中7家仅招募成人卒中患者，3家同时招募儿科和成人卒中患者，2家专门招募儿科卒中患者，后续阶段计划扩展至所有德国大学医院并向非大学医院开放。
知情同意流程基于德国医学信息学倡议（Medical Informatics Initiative，MII）的广泛同意（Broad Consent）及附加的研究特异性同意书。为纳入因急性神经功能缺损暂时无法自行同意参与研究的重症卒中患者，研究建立了由适当法定代理人提供同意的流程，并在患者恢复知情能力后重新获取其本人同意。各参与中心维护匿名的聚合预筛选日志，记录所有潜在合格患者，Stroke-CORE协调中心定期向各中心提供与其他中心匿名数据基准对比的招募绩效反馈。
临床数据通过电子病例报告表（eCRF）采集并存储于NUKLEUS临床数据管理单元提供的安全secuTrial?数据库中。第1级数据采集基于德国卒中登记研究组（ADSR）的质量保证建议和国际健康结局测量联盟（ICHOM）卒中数据集建议。随访数据涵盖死亡率、卒中复发及其他血管事件、再住院、居住状况、功能状态、日常生活活动能力及健康相关生活质量，功能结局采用改良Rankin量表（mRS）评估。影像数据来自常规临床检查，经去标识化处理后上传至RACOON-CENTRAL云平台，以DICOM标准存储。生物样本采集标准由NUM-MB生物样本核心单元（BCU）制定并监督执行。
三、研究结果与预期产出
样本量估算：研究计划在50个月内从10至12个参与中心招募约12,750例患者，对应平均每月约255例、每中心每月约25例的招募速率。按最高20%的失访率估算，最终分析人群约10,200例。该样本量足以支持对相对罕见的卒中亚型（如患病率10%）和低事件率结局（如三个月事件率10%）的预测模型开发，符合至少100个事件才能构建稳健预测模型的现行建议。预计样本量还能在5%的双侧显著性水平下提供80%的检验效能，以检测患病率低至5%的亚组间5至10个百分点的结局差异。参与网络的大学医院和NUM合作伙伴每年在专科卒中单元合计治疗超过50,000例卒中患者，为招募目标的可行性提供了有力支撑。
数据质量保障：研究通过自动化验证程序与中央监督机制确保数据质量。eCRF数据自动接受完整性、一致性和合理性检查，Stroke-CORE协调中心通过自动化数据管道持续监测招募和数据质量，各中心定期收到与其他中心匿名数据基准对比的反馈。研究特异性质量与绩效指标自动从临床文档和生物样本数据中派生，用于评估文档质量、生物样本完整性与质量及总体招募绩效。
统计分析框架：多数队列分析将在后续用例中定义，但方案预先确定了无需未来使用与访问委员会（UAC）批准的分析用途，包括队列的常规描述性分析、数据完整性与中心参与度分析、元数据及结构-过程-结局指标的可视化分析，以及模块中定义的具体研究问题和知情同意类型的持续监测。
四、讨论与结论
Stroke-CORE旨在解决德国卒中研究长期缺乏全国统一基础设施的问题。其模块化伞式设计提供长期灵活性，允许在不修改总方案的前提下添加、修改或终止疾病特异性和领域特异性模块，使队列能够高效适应新兴科学问题和不断演变的研究优先事项。
该队列的关键特征之一是对代表性患者纳入的承诺。重症卒中患者因急性神经功能缺损常在入组时无法提供知情同意，而系统地在前瞻性研究中代表性不足。Stroke-CORE通过结构化同意框架，包括适当的代理人同意程序，使暂时无法自行同意的患者得以纳入，并在患者恢复能力后尽可能获取其本人同意，从而支持招募反映常规临床实践中完整卒中严重程度谱的队列。
预筛查基础设施还可提供参与大学医院卒中相关住院的近乎实时监测，有助于早期识别卒中发病率、患者特征和治疗模式的变化，为医疗规划和服务的提供提供参考。作为可持续的全国性研究资源，Stroke-CORE提供共享的、质量保证的临床、影像和生物样本数据基础，可支持未来临床试验、生物标志物研究、转化研究、卫生服务研究和研究者发起的扩展项目，其动态使用与访问治理框架旨在促进广泛的科学利用。
初始实施阶段的潜在局限在于招募目前仅限于大学医院。尽管参与中心为规模大致相当的区域提供全面的卒中单元照护，但各中心间的招募量和患者特征可能存在差异，因此研究期间将对招募绩效和关键患者特征进行中央监测，并通过与ADSR登记数据比较评估代表性和潜在选择偏倚。大学医院的初始实施可能导致重症卒中后遗症患者的过度代表，为此计划将数据采集扩展至非大学医院，并拟通过病例支付方式提供报销。
研究结论：Stroke-CORE建立了涵盖成人缺血性卒中、成人脑出血及儿科卒中的全国性、前瞻性、纵向、多中心队列，配备分散式生物样本库，覆盖从院前急救到院后照护的完整照护连续体。通过模块化伞式设计、分层数据与生物样本采集以及基于NUM的统一基础设施，该队列旨在为卒中转化研究、结局研究和卫生服务研究提供持久、适应性强的平台。通过专门的同意框架纳入重症急性卒中患者，Stroke-CORE旨在促进招募能够代表真实世界卒中人群的队列。作为可持续的全国性卒中研究平台，该队列有望加强德国协作性卒中研究，支持未来临床试验的设计与实施，并加速产生改善卒中预防、治疗和长期照护的证据。
