存活至65岁的HIV感染者多数合并症患病率不随确诊时间延长而升高：CHANGE HIV队列研究

《HIV Medicine》：Prevalence of many comorbidities is similar irrespective of the time since HIV diagnosis in persons ageing with HIV who have survived to age 65?years

　　

目的：比较HIV感染者≥65岁时，按HIV确诊以来时间划分的合并症患病率。设计：横断面观察性队列研究。方法：数据来自CHANGE HIV（Correlates of Healthy Aging in Geriatric HIV）研究的540名参与者；该研究为针对≥65岁HIV感染者的纵向研究，纳入2019—2026年加拿大7个初级和三级诊疗中心。研究人员比较按已知HIV确诊累计时间（<20年、20—30年、>30年）分层的基线合并症患病率，并控制人口学、HIV相关和生活方式因素。结果：队列90%为男性，中位年龄69岁，76%为白人，CD4中位数561 cells/mm³，92%病毒载量不可检测。中位合并症数为3种（范围0—12）。按HIV确诊时间，冠状动脉疾病（CAD）、血脂异常（dyslipidaemia）、外周动脉疾病（PAD）、卒中、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、关节炎、帕金森病（Parkinson's disease）、HIV相关神经认知功能障碍（HIV-associated neurocognitive dysfunction）、慢性肾脏病（CKD）、糖尿病（diabetes）或肝病（liver disease）患病率无差异。校正混杂因素后，HIV确诊时间较长与癌症（cancer）、糖尿病和外周神经病（peripheral neuropathy）患病率较高相关。所研究合并症中仅外周神经病、血脂异常和Kaposi肉瘤（Kaposi's sarcoma）在较年轻年龄发生。结论：多数合并症患病率在HIV确诊时间较长者中未增加。生活方式因素（吸烟、物质使用和饮食）是该人群非感染性合并症的重要贡献因素，癌症患病率增加强化了预防性筛查的重要性。

研究背景：随着抗逆转录病毒治疗（ART）持续成功，HIV感染者预期寿命已接近一般人群；但即使病毒血症控制良好，多项研究仍显示其合并症（comorbidity）和多重共存疾病（multimorbidity）发生率高于同龄无HIV者，并导致多重用药（polypharmacy），此现象被称为合并症差距（comorbidity gap）。其机制可能为多因素，包括加速或加重衰老、适应性免疫能力早衰、HIV复制受控下仍存在的低度慢性炎症、吸烟和不良饮食等传统风险因素，以及既往和当前ART方案副作用。现有针对≥65岁HIV感染者并按感染持续时间调整的合并症患病率研究较少。若历史HIV药物、既往延迟治疗至明显免疫抑制、和/或不完全抑制性ART是重要驱动因素，则长期HIV存活者相对同龄新近感染者应有更高合并症负担。为回答该问题，研究人员比较≥65岁HIV感染者按已知HIV确诊累计时间分层的合并症相对患病率，并控制生活方式因素。

研究人员开展的研究：该研究基于CHANGE HIV（Correlates of Healthy Aging in Geriatric HIV）前瞻性队列的基线横断面分析，纳入2019—2026年加拿大7个初级和三级HIV诊疗中心、≥65岁HIV感染者540名。研究结论为：校正混杂因素后，多数合并症患病率并未随HIV确诊时间延长而升高；仅癌症、糖尿病和外周神经病与较长确诊时间相关，且仅外周神经病、血脂异常和Kaposi肉瘤在较长确诊者中于较年轻年龄被诊断。其意义在于提示生活方式因素对该人群非感染性疾病负担重要，并强调癌症预防性筛查的重要性，同时需考虑生存偏倚和累积ART暴露信息有限的影响。

关键技术方法（≤250字）：研究采用CHANGE HIV前瞻性队列2019—2026年加拿大7个初级和三级诊疗中心≥65岁HIV感染者540名的基线数据，进行横断面分析；收集人口学、生活方式、当前和既往ART暴露、CD4计数、病毒载量及HIV确诊时间。合并症及发病日期来自患者报告和病历回顾，依赖医生诊断且未验证。按确诊时间<20年、20—30年、>30年分组，评估18种合并症；采用Wilcoxon秩和检验、卡方检验或Fisher精确检验比较；将相关合并症归为8类，构建logistic回归模型，调整性别、年龄、种族、吸烟、饮酒、非管制药物使用、体重指数（BMI）及部分ART核心药物类别；对stavudine或didanosine暴露进行敏感性分析，并将确诊时间作为连续变量分析；使用R软件4.5.1分析。

结果：队列分为<20年组131名（24%）、20—30年组235名（43.5%）、>30年组174名（32%）。进入队列时平均年龄70岁（范围65—89岁），三组相近；三组HIV确诊时平均年龄分别为57岁、45岁和36岁。多数为男性（90%）和白人（76%），CD4中位数562 cells/mm³，92%病毒载量<50 copies/ml；CD4最低值中位数200 cells/mm³（IQR 100，351），三组无统计学差异。28%有既往机会性感染，确诊最久组有增加趋势。>30年组平均ART使用25.6年，20—30年组21.4年，<20年组12.4年；>30年组开始ART年龄更轻（44岁 vs. 49岁和54岁），更可能使用含蛋白酶抑制剂（PI）方案并曾接受didanosine或stavudine。当前吸烟总体较低（12%）；>30年组曾吸烟比例65%，高于<20年组44%；较长确诊者当前或既往非管制药物和大麻使用比例更高；<20年组BMI较高（平均26.4），20—30年组25.9，>30年组25.6。

合并症患病率：队列最常见合并症为血脂异常51%、高血压45%、癌症27%、糖尿病24%、外周神经病18%、冠状动脉疾病16%和骨质疏松16%。按确诊时间，冠状动脉疾病、血脂异常、外周动脉疾病、卒中、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、关节炎、帕金森病、HIV相关神经认知功能障碍、慢性肾脏病、糖尿病或肝病患病率无差异；确诊较长者骨质疏松、外周神经病、Kaposi肉瘤及其他癌症患病率较高。将确诊时间作为连续变量时结果相同，但Kaposi肉瘤不再有统计学差异。18种合并症等权计数显示，确诊较长者合并症数增加（>30年、20—30年、<20年分别为3种（范围0—12）、3种（范围0—12）、2种（范围0—8））。

诊断年龄：多数合并症诊断年龄在三组间无差异；仅血脂异常、外周神经病和Kaposi肉瘤在HIV确诊>30年者中诊断年龄更轻。多变量模型：校正潜在混杂因素后，癌症、外周神经病和糖尿病在已知HIV确诊较长者中增加；>30年组相对<20年组的比值比（OR）及95%置信区间（CI）分别为癌症2.03（1.14—3.70）、外周神经病4.64（2.10—11.51）、糖尿病2.25（1.18—4.35）。对外周神经病、糖尿病、血脂异常和心血管合并症模型进一步调整既往stavudine/didanosine暴露后，结果无变化。其他关联包括：心血管合并症类别与黑人种族相关（OR 2.11，95% CI 1.13—4.07），与每日饮酒负相关（OR 0.45，95% CI 0.25—0.81）；呼吸系统疾病类别与当前吸烟（OR 2.64，95% CI 1.14—6.02）和既往吸烟（OR 3.16，95% CI 1.73—6.05）相关；外周神经病与任何非管制药物使用相关（OR 2.15，95% CI 1.27—3.67），男性较低（OR 0.35，95% CI 0.16—0.78），且与外周神经病与糖尿病无关联（卡方检验p=0.79）；慢性肾脏病和糖尿病在每日饮酒者中较低（分别OR 0.09，95% CI 0.01—0.32；OR 0.21，95% CI 0.09—0.42）；骨质疏松在男性较低（OR 0.21，95% CI 0.10—0.45），并随BMI降低而轻度降低（OR 0.92，95% CI 0.86—0.97），当前或既往tenofovir使用与骨质疏松患病率无差异（17% vs. 14%，p=0.61）；血脂异常在INSTI为基础ART者低于PI为基础者（OR 0.58，95% CI 0.37—0.90），每日饮酒者较低（OR 0.41，95% CI 0.23—0.72）；癌症在非白人非黑人者中较低（OR 0.44，95% CI 0.20—0.89）。

讨论部分总结：在存活至≥65岁的HIV感染者队列中，校正潜在混杂因素后，仅癌症、糖尿病和外周神经病与较长HIV确诊时间相关；冠状动脉疾病、血脂异常、外周动脉疾病、卒中、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、关节炎、帕金森病、HIV相关神经认知功能障碍、慢性肾脏病和肝病患病率按确诊时间分类或连续变量分析均无差异；仅外周神经病、血脂异常和Kaposi肉瘤在确诊较长者中诊断年龄更轻。该队列18种合并症中位数为3种（范围0—12），随确诊时间略有增加，与一般人群70岁者平均2—3种慢性合并症相近。既往认为HIV感染者存在加速或加重衰老，但生活方式、HIV本身及治疗贡献难以区分；AGEhIV队列（平均年龄52岁）显示HIV感染者平均合并症数更多且随时间增加速度相近，POPPY队列提示合并症常成簇发生，年龄、行为因素和HIV确诊时间与基线多重共存疾病相关。该研究未能证明≥65岁者多数合并症患病率随确诊年数不同，例外为Kaposi肉瘤及其他癌症、骨质疏松和外周神经病。癌症与较长确诊相关，可能反映较长未控制HIV复制或免疫监视下降，支持预防性筛查；外周神经病与较长确诊相关，虽假设与既往didanosine或stavudine有关，但敏感性模型仍持续，非管制药物使用与外围神经病相关且方向不明，女性关联更强；骨质疏松单变量与较长确诊相关，多变量中女性及较低BMI更常见，tenofovir使用无关联；呼吸系统疾病与吸烟、糖尿病与BMI相关，酒精与心血管和肾脏疾病的负相关可能为反向因果。与Guaraldi et al.的病例对照研究（>20.6年 vs. <11.3年，平均年龄46.7岁）和Branas et al.的801名>50岁者研究（按年龄及1996年前后诊断分层）相比，本研究所有参与者≥65岁，可将确诊年数与实际年龄影响区分，并收集多种生活方式因素；局限性包括队列为加拿大高度治疗、病毒抑制、以白人男性为主且已进入医疗照护者，外推性有限；生存偏倚可能低估合并症，尤其最长确诊组；诊断日期可能低估感染时长；合并症依赖自我报告、医生诊断和病历摘录且未验证；多重共存疾病采用简单计数；横断面设计无法完全区分确诊时间与ART时机的独立效应；参与研究可能偏向更健康者。

研究结论翻译：在这项存活至65岁或以上的HIV感染者前瞻性队列中，校正混杂因素后，已知HIV确诊时间与多数单一合并症并无一致关联；确诊时间较长者仅癌症、外周神经病和糖尿病较多。同样，所研究合并症中仅血脂异常、外周神经病和Kaposi肉瘤与较年轻的诊断年龄相关。研究人员承认，生存偏倚、未控制病毒血症持续时间信息有限以及累积抗逆转录病毒暴露可能削弱观察结果。种族以及吸烟和肥胖等生活方式因素与该人群合并症相关。