蛋白质乳酸化（protein lactylation）已成为一种代谢响应性翻译后修饰（metabolically responsive posttranslational modification），将乳酸积累与癌症中的表观遗传及功能适应联系起来。最初在组蛋白（histones）上被发现，乳酸化现已确认存在于多种非组蛋白（nonhistone proteins）上，这些蛋白参与DNA损伤修复（DNA damage repair）、免疫调节、氧化还原稳态（redox homeostasis）、代谢重塑（metabolic remodeling）和细胞可塑性（cellular plasticity）。然而，现有证据在不同治疗模式之间仍然分散，且许多已报道的乳酸化事件缺乏位点特异性功能验证（site-specific functional validation）和转化评估（translational assessment）。本综述通过整合蛋白质乳酸化的代谢与酶学基础（metabolic and enzymatic basis）及其在化疗（chemotherapy）、放疗（radiotherapy）、靶向治疗（targeted therapy）和免疫治疗（immunotherapy）中的作用来填补这一空白。研究人员批判性地审视了乳酸化如何通过增强基因组维持（genome maintenance）、免疫逃逸（immune evasion）、应激存活信号（stress-survival signaling）、代谢适应性（metabolic adaptability）和肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）重塑来促进治疗压力下的肿瘤持续存在（tumor persistence）。研究人员还评估了靶向乳酸产生与转运（lactate production and transport）、乳酸化调节酶（lactylation-regulating enzymes）和功能验证底物的新兴策略，包括其在联合治疗（combination therapies）中的潜在应用。最后，研究人员讨论了临床转化（clinical translation）的主要障碍，包括对调节酶的表征不完整、位点特异性乳酰化组（lactylome）图谱的局限性、因果验证（causal validation）不足、缺乏临床合格生物标志物（biomarkers）、肿瘤代谢异质性（tumor metabolic heterogeneity）以及实现治疗选择性（therapeutic selectivity）的挑战。总体而言，蛋白质乳酸化代表着一个用于理解癌症治疗适应的新兴机制框架（mechanistic framework），也是一个潜在的可靶向作用轴（targetable axis），其临床相关性需要严格验证。
1 引言
奥托·沃伯格（Otto Warburg）对有氧糖酵解的描述奠定了肿瘤代谢研究的长久框架，乳酸曾长期被视为代谢副产物，现已被重新认识为一种信号代谢物，可影响染色质调控、免疫行为及应激适应。组蛋白赖氨酸乳酸化（histone lysine lactylation, Kla）的发现建立了代谢重编程与表观遗传控制之间的机制联系。蛋白质乳酸化并非组蛋白限制事件，而是一种由代谢背景、酶活性和底物可及性决定的受调控翻译后修饰。在肿瘤微环境（TME）中，缺氧、营养限制、酸中毒和免疫竞争汇聚，蛋白质乳酸化充当将富乳酸代谢状态与适应性细胞输出相连接的分子界面。临床相关性在治疗情境中尤为突出：抗癌治疗可重塑肿瘤代谢以增加乳酸可利用性并有利于乳酸化依赖的存活机制，因此蛋白质乳酸化是治疗适应与耐药的主动参与者。
2 蛋白质乳酸化的分子基础及其与恶性表型的相关性
实体瘤中慢性缺氧、酸中毒、营养限制和不均匀灌注对细胞和基质细胞施加持续代谢压力。蛋白质乳酸化是一种代谢响应性翻译后修饰，可影响染色质状态、蛋白质功能和细胞适应。
2.1 蛋白质乳酸化的化学基础与立体化学多样性
2.1.1 乳酰基团供体与化学性质
蛋白质乳酸化涉及将乳酰基团共价连接至赖氨酸残基的ε-氨基，需要活化的乳酰供体，最常用的是乳酰辅酶A（lactyl-CoA）。已鉴定出两种乳酰辅酶A合成酶：酰基辅酶A短链家族成员2（ACSS2）和GTP特异性琥珀酰辅酶A合成酶（GTPSACSS2是乳酰辅酶A合成酶，通过两步反应将乳酸转化为乳酰辅酶A）。与乙酰化相比，乳酸化引入更大的质量偏移（+72 vs. +42 Da）和额外羟基，可能以位点依赖的方式改变赖氨酸电荷中和、局部蛋白质构象及蛋白质-蛋白质或蛋白质-染色质相互作用。
2.1.2 立体化学形式与分析上的区分
赖氨酸乳酰化包含立体化学上不同的形式：L-乳酰赖氨酸（KL-la）主要与糖酵解来源的L-乳酸及酶促乳酰基团转移相关；D-乳酰赖氨酸（KD-la）主要通过涉及乙二醛酶系统（glyoxalase system）活性中间体乳酰谷胱甘肽（LGSH）的非酶促途径生成。甲基乙二醛（MG）也可通过Michael加成直接修饰赖氨酸形成N-ε-羧乙基赖氨酸（Kce），但Kce是结构相关的赖氨酸加合物而非立体异构体。这种立体化学区分对解读癌症相关乳酸化具有重要意义。
2.2 蛋白质乳酸化的调控机制
肿瘤细胞利用多层乳酸化调控系统将短暂代谢变化转化为持续生物效应。
2.2.1 酶促“写入器-擦除器-阅读器”系统
写入器（Writers）分为两类：利用乳酰辅酶A的赖氨酸酰基转移酶（KATs）和直接利用乳酸与ATP的丙氨酰-tRNA合成酶（AARS1/2）。依赖乳酰辅酶A的写入器中p300/CBP仍是最佳验证者；KAT2A/GCN5、KAT5/TIP60、KAT7/HBO1、KAT8/MOF和HAT1也在特定情境下支持乳酸化，其中KAT2A与ACSS2形成功能性复合物。擦除器（Erasers）方面，I类组蛋白去乙酰化酶（Class I HDACs，HDAC1–3）表现出Zn2+依赖的去乳酸酶活性，对KD-la的催化效率比KL-la高3.5倍以上；SIRT1–3作为NAD+依赖性去乳酸酶偏好KL-la。值得注意的是，HDAC1–3在体外作为去乳酸酶，但在生理乳酸浓度（>0.5 mM）下可转变为乳酸转移酶活性。阅读器（Readers）将乳酸化标记与下游功能反应连接，如Brg1通过其溴结构域识别H3K18la，DPF2通过植物同源结构域（PHD）锚定H3K14la，TRIM33利用带关键谷氨酸残基（E981）的溴结构域识别H3K18la。
2.2.2 应激响应与非酶促途径
除乳酰辅酶A依赖的KAT活性外，蛋白质乳酸化还可通过替代酶和非酶促途径产生。AARS1/2在乳酸升高时可直接将乳酸活化为乳酰-腺苷单磷酸（lactyl-AMP）中间体并将乳酰基团直接转移至核底物如YAP和p53上，绕过ACSS2和CoA依赖的步骤；升高的乳酸结合诱导构象转变，暴露C端核定位信号（C-terminal NLS），促进核输入。Glo1–LGSH途径中，当MG积累时，乙二醛酶1（Glo1）催化谷胱甘肽（GSH）与MG反应生成LGSH，LGSH可作为反应性乳酰供体非酶促修饰附近赖氨酸残基生成KD-la，优先影响丰富的代谢蛋白并代表响应羰基应激的化学机制。
2.3 蛋白质乳酸化在癌症生物学中的功能影响
2.3.1 转录重编程
组蛋白乳酸化与染色质调控和基因转录相关，表现为位点及基因座特异性富集。在肝细胞癌（HCC）中，H3K18la在PD-L1、VEGFA和ARG1启动子上的富集将乳酸代谢与免疫逃逸和血管生成联系起来；在三阴性乳腺癌（TNBC）中，H4K12la与SLFN5启动子相关并抑制其表达；在肝癌干细胞中，H3K56la与OCT4和NANOG等干性相关因子相关。组蛋白乳酸化还可调节转录后过程，如在非小细胞肺癌（NSCLC）中，H3K18la在YTHDF2启动子的富集上调YTHDF2，后者识别m
6A修饰的SFRP2转录本，增强糖酵解和肿瘤干性。
2.3.2 代谢适应
非组蛋白乳酸化直接调节代谢酶活性。在肺腺癌中，LDHA在K81和K318位点的乳酸化增强其酶活性并促进乳酸产生，建立“乳酸产生-乳酸化”正反馈环；相反，ALDOA–K147la降低ALDOA酶活性并抑制糖酵解通量。在TNBC中，高乳酸脱氢酶C4（LDHC4）表达促进ACAA2–K214la，增加游离脂肪酸积累，将富乳酸状态与脂质代谢联系起来。
2.3.3 蛋白质稳态与蛋白质稳定性控制
乳酸化可通过干扰泛素化、E3连接酶识别或蛋白酶体降解来调节蛋白质稳定性。稳定机制方面，乳酸化通过抑制泛素介导的降解来稳定HIF-1α，使VEGF等血管生成相关基因在缺氧下持续激活；TFEB乳酸化延长其半衰期，增强自噬和溶酶体生物发生；DCBLD1–K172la抑制G6PD的自噬降解并激活戊糖磷酸途径（PPP）。降解机制方面，cGAS乳酸化通过泛素非依赖性机制促进其降解；在胃癌（GC）中，METTL16–K229la增强FDX1 mRNA的m
6A修饰并稳定其，诱导铜死亡，显示抗癌效果。
2.3.4 与致癌及应激反应通路的整合
乳酸化与主要致癌和应激反应通路相交，包括HIF-1α相关缺氧适应、RHOA介导的细胞骨架重塑、cGAS相关先天免疫感知和NBS1/MRE11相关DNA损伤反应（DDR），作为连接富乳酸代谢状态与适应性信号输出的分子界面。
3 癌症治疗中的蛋白质乳酸化动态
抗癌治疗动态地重塑肿瘤生物学，调节氧可用性、氧化还原平衡、营养供应、灌注和基质-免疫相互作用，共同影响乳酸产生、转运及后续蛋白质乳酸化。
3.1 化疗诱导的蛋白质乳酸化动态
3.1.1 DNA修复作为主要抵抗界面
在胃癌模型中，化疗相关代谢应激增加乳酸可利用性并促进NBS1 K388乳酸化，促进NBS1招募到DNA断裂位点，增强MRE11–RAD50–NBS1（MRN）复合物组装，提高同源重组（HR）效率，从而增加对铂类治疗的耐受。MRE11 K673la增强DNA结合亲和力和内切效率，在BRCA1缺陷肿瘤中尤为重要。
3.1.2 组蛋白乳酸化与转录重编程
在肝细胞癌（HCC）中，奥沙利铂和5-氟尿嘧啶耐药细胞表现出增强的糖酵解活性和整体乳酸化增加，H3K14la是突出的调节标记，促进E3泛素连接酶NEDD4转录，加速PTEN泛素化和降解，形成与耐药相关的增强环。
3.1.3 RNA代谢与微环境乳酸化
在TNBC中，METTL3的乳酸化与顺铂反应相关，调节DDR转录本的m
6A相关加工。在结直肠癌中，奥沙利铂耐药的糖酵解癌相关成纤维细胞（CAFs）产生乳酸，通过癌细胞中的组蛋白乳酸化促进ANTXR1转录并诱导ANTXR1 K453乳酸化，激活RhoC/ROCK1/SMAD5通路，增强干性特征并促进奥沙利铂耐药。
3.1.4 潜在生物标志物与治疗靶点
H3K18la和H3K14la等组蛋白标记与化疗的不良反应相关；修复蛋白的位点特异性乳酸化也可能预测铂类耐药。治疗策略包括通过LDHA抑制（如stiripentol、oxamate）减少乳酸产生；通过MCT1/4抑制剂（如AZD3965）阻断乳酸转运；抑制p300/CBP（如A-485、CCS1477）；以及通过HDAC激活或sirtuin调节增强去乳酸化。
3.2 放疗诱导的蛋白质乳酸化动态
放疗诱导急性DNA损伤和氧化损伤，在存活细胞中还可引起线粒体功能障碍、活性氧（ROS）积累、短暂缺氧和代偿性糖酵解，从而增加乳酸可利用性。
3.2.1 组蛋白乳酸化与染色质水平修复启动
在受照射的肿瘤模型中，H3K18la增加与染色质可及性增强和修复因子更有效接近受损DNA相关。在胶质母细胞瘤干细胞中，H3K18乳酸化上调USP4，稳定ANXA2并激活STAT3信号；在HCC中，组蛋白乳酸化促进MCM7转录，增强干性并降低放射敏感性。
3.2.2 DNA修复通路的增强
在胶质母细胞瘤中，HAT1作为乳基转移酶将RPA1在K88位进行乳酸化，促进DNA修复并增强放射抵抗。XLF乳酸化增强其与Ku80的相互作用；XRCC1乳酸化促进核定位，与碱基切除修复（BER）和单链断裂修复（SSBR）相关。
3.2.3 氧化还原稳态与细胞命运控制
放疗诱导的蛋白质乳酸化通过影响NADPH生成通路的代谢酶来支持存活。H3K18la和H4K12la与促凋亡程序的抑制和抗凋亡信号网络（包括Bcl-2家族通路）的强化相关。Vps34 K356/K781乳酸化由KAT5/TIP60催化，增强自噬体形成和溶酶体降解。
3.2.4 通过靶向蛋白质乳酸化的放射增敏策略
策略包括LDHA抑制（如stiripentol）和MCT1/4阻断（如AZD3965）；放射治疗特异性策略包括阻断ALDH1A3–PKM2相互作用（如D34-919）以抑制XRCC1乳酸化，以及使用生物材料清除乳酸以增强放疗诱导的ROS生成。
3.3 靶向治疗诱导的蛋白质乳酸化动态
靶向治疗与蛋白质乳酸化的关系遵循双相模式：早期反应时糖酵解输出和乳酸可利用性降低，而长期暴露可促进代偿性代谢重编程和乳酸化依赖状态的再出现。
3.3.1 早期代谢抑制
伊马替尼减少HK2和LDHA表达，奥希替尼抑制核心糖酵解活性并减少MCT1/4，有效阻断可暂时中断代谢-乳酸化轴。
3.3.2 蛋白质乳酸化再出现与旁路信号
随着耐药发展，残留肿瘤细胞通过代偿性重编程恢复糖酵解能力。在奥希替尼耐药肺腺癌中，乳酸代谢通过ENO1相关乳酸化电路反馈到耐药网络。DCBLD1–K172la通过稳定蛋白并激活戊糖磷酸途径来维持耐药细胞中的氧化还原平衡。
3.3.3 代谢重编程与药物耐受
在HCC中，糖酵解增强和乳酸积累驱动IGF2BP3 K76乳酸化，促进PCK2和NRF2转录本的m
6A相关调控，重编程丝氨酸代谢并强化抗氧化防御。HECTD2乳酸化通过促进KEAP1降解和激活KEAP1/NRF2通路参与仑伐替尼耐药，H3K18la促进HECTD2转录，形成乳酸-乳酸化-抗氧化增强环。
3.3.4 抗血管生成耐药中的缺氧-乳酸-乳酸化轴
在结直肠癌中，肿瘤来源的乳酸通过增加P300催化的H3K18la在RUBCNL基因座来提高贝伐珠单抗耐药，上调RUBCNL/Pacer，增强自噬体成熟。其他例子包括卵巢癌中ENO1乳酸化驱动耐药、胶质母细胞瘤中乳酸诱导的BMAL1转录和核转位增强VEGFA信号、结直肠癌中PKM2乳酸化促进血管生成模拟和耐药。
3.3.5 时间动态与干预窗口
在初始药物敏感阶段，有效的致癌阻断可减少糖酵解并减弱蛋白质乳酸化；在耐药阶段，肿瘤细胞常恢复乳酸代谢，使蛋白质乳酸化再出现作为旁路信号和持续存活的介质。早期阶段（0–4周）监测乳酸化抑制可作为反应指标；转变阶段（4–12周）检测再出现可预示早期耐药，是开始联合治疗的最佳窗口；耐药阶段（>12周）需要靶向已确立的乳酸化依赖通路。
3.4 免疫治疗诱导的蛋白质乳酸化动态
免疫治疗的效果更依赖于TME的免疫状态而非直接肿瘤细胞杀伤。
3.4.1 肿瘤细胞中的PD-L1强化
H3K18la与多种肿瘤类型中CD274（编码PD-L1）的转录上调相关；PD-L1 K280乳酸化通过减轻泛素依赖性降解增强蛋白质稳定性，K189的去乳酸化促进其核转位并增强肿瘤促进转录活性。
3.4.2 树突状细胞功能障碍
在结直肠癌中，MPC失调驱动的过量乳酸增加H3K18乳酸化，与未成熟树突状细胞程序、CD8+ T细胞支持减少和较弱的抗PD-1疗效相关；在GC中，内质网应激诱导H4K12乳酸化，促进树突状细胞中PDIA6表达并减弱其免疫活性。
3.4.3 T细胞耗竭与Treg扩增
在CD8+ T细胞中，升高的蛋白质乳酸化与细胞毒性受损和耗竭样状态相关，如H3K9la–IL-11–JAK2/STAT3轴；非组蛋白乳酸化事件如MOESIN K72和APOC2 K70增强Treg稳定性、积累或功能。
3.4.4 髓系免疫抑制重编程
组蛋白乳酸化与巨噬细胞向肿瘤支持和抗炎状态极化相关；METTL3乳酸化增强Jak1翻译并放大JAK1/STAT3信号，抑制促炎活性。乳酸化还可能削弱RIG-I等先天免疫感知通路。
3.4.5 免疫治疗中靶向乳酸化的治疗策略
减少乳酸积累的代谢干预（如LDHA抑制、MCT1/4阻断）可作为广谱免疫激活剂。
4 调节癌症治疗的蛋白质乳酸化的分子机制
4.1 DNA损伤修复中的蛋白质乳酸化
在HR增强方面，H3K9la直接反式激活RAD51和BRCA2等核心HR基因；NBS1 K388la（由TIP60催化，HDAC3逆转）增强MRN招募到DSB；MRE11 K673la增加DNA结合和内切效率；BLM K24la由AARS1介导，稳定BLM；RAD51 K73la由GCN5介导增加RAD51稳定性；RPA1 K88la由HAT1催化。在NHEJ和BER/SSBR方面，XLF K288la由ATM–GCN5轴促进，Ku70 K317la增强复合物形成，XRCC1 K247la在ALDH1A3高的胶质母细胞瘤中诱导。在转录和转录后调节方面，H3K9la介导LUC7L2的诱导抑制错配修复；HDAC2介导的METTL3–K27去乳酸化增强其m
6A活性，提高ASF1B和EXO1等修复相关转录本的稳定性。写入器-擦除器平衡支持修复通路可塑性，建立“损伤-代谢-修复”反馈环。
4.2 蛋白质乳酸化与氧化应激
在NRF2相关抗氧化防御和铁死亡抑制方面，H3K18la介导HECTD2上调驱动仑伐替尼耐药；IGF2BP3 K76乳酸化协调多个铁死亡抑制层；PRDX1 K67乳酸化促进NRF2核转位。在NADPH供应和谷胱甘肽代谢方面，KAT8介导的MDH2 K239乳酸化增强NADPH生成；ACAT2催化的GCLM K34乳酸化增加谷胱甘肽产生；H4K12la在GCLC启动子积累激活其转录。在双向控制方面，蛋白质乳酸化并不总是保护细胞免受氧化损伤，如p300介导的H3K18la上调NDUFS7和WASH1导致持续线粒体ROS积累；SUMO2 K11乳酸化破坏ACSL4 SUMO化稳态并抑制铁死亡；LSD1 K503乳酸化减少TFRC表达并抑制铁死亡。
4.3 蛋白质乳酸化与细胞周期调节
在p53检查点衰减方面，AARS1介导的p53 K120和K139乳酸化与乙酰化竞争，降低p53 DNA结合能力并损害液-液相分离；YY1 K183乳酸化增强FBXO33转录，调节p53多聚泛素化。在有丝分裂滑移方面，L-乳酸直接抑制去SUMO化酶SENP1，稳定APC4 SUMO化，增强APC/C激活，促进cyclin B1和securin降解，允许细胞退出有丝分裂。在环蛋白乳酸化方面，SIRT3作为CCNE2的去乳酸化酶，CCNE2 K347/K348乳酸化有利于G1/S进展；LDHC4催化RB1 K900乳酸化破坏RB1–E2F1复合物；组蛋白乳酸化驱动CCNB1、CDK1和CCND1等细胞周期基因表达。
4.4 蛋白质乳酸化在细胞增殖和恶性转化中的作用
组蛋白乳酸化可持续激活ESM1等原癌基因转录，如H3K9la和H3K56la激活ESM1转录；EGR1–NNMT–ALDH3A1轴形成自我强化的转录电路；H3K18la在VCAM1启动子的富集激活AKT–mTOR–CXCL1信号轴；PYCR1上调通过H3K18la增加IRS1表达激活PI3K/AKT/mTOR和MAPK/ERK通路。非组蛋白乳酸化如GCN5介导的ERK K231乳酸化激活RAS–ERK通路并形成GCN5–ERK正反馈环；KAT2A介导的RCC2 K124乳酸化稳定MAD2L1 mRNA。
4.5 蛋白质乳酸化驱动肿瘤细胞中的代谢重编程
在组蛋白乳酸化强化糖酵解程序方面，在胰腺导管腺癌中，H3K18la激活TTK和BUB1B转录，TTK和BUB1B进一步上调p300和LDHA；在结肠上皮细胞中，GDF15通过JNK1–STAT3通路上调ENO1，乳酸通过H4K8la促进GDF15转录；在卵巢癌中，AARS1介导ENO1 K71乳酸化增加乳酸合成并上调H3K9la和H3K14la。在乳酸化连接糖酵解与脂质代谢方面，H3K18la促进YTHDC1转录；PSMD14稳定LDHA，乳酸促进H3K18la上调ACLY转录，增强脂质合成；H3K18la激活ACAT2转录促进胆固醇合成。
4.6 蛋白质乳酸化重塑TME
在先天免疫感知抑制方面，肿瘤细胞中MCT4输出的乳酸与胶质母细胞瘤干细胞中MCT1摄取的乳酸之间的细胞间乳酸转移诱导Ku70 K317乳酸化，减少细胞质DNA积累从而抑制cGAS–STING干扰素信号；AARS1/2介导的cGAS K131乳酸化降低其DNA结合能力。在免疫抑制性髓系细胞重编程方面，H3K18la在肿瘤相关巨噬细胞中促进Arg1和CD206表达，促进M2样极化；METTL3乳酸化与m
6A修饰合作增强免疫抑制。在Treg和checkpoint相关免疫抑制方面，MOESIN K72乳酸化强化TGF-β相关信号；PD-L1 K75和K178乳酸化由HAT1催化，通过ER到高尔基体运输稳定PD-L1；APOC2 K70乳酸化触发游离脂肪酸释放。在基质和血管室重编程方面，肿瘤来源的乳酸驱动CAFs纤维化重塑；ASH2L K312乳酸化促进VEGFA转录；H3K18la在黑色素瘤内皮细胞中上调ST2。
4.7 蛋白质乳酸化与癌症干细胞
在代谢反馈维持CSC特征方面，在胶质瘤干细胞中，乳酸诱导PTBP1 K436乳酸化，增强其与PFKFB4 mRNA 3′UTR结合；在NSCLC中，H3K18la在YTHDF2远端启动子富集，YTHDF2识别SFRP2 mRNA的m
6A位点，激活Wnt/β-catenin通路；在食管鳞状细胞癌中，缺氧诱导SHMT2乳酸化。在干性相关转录调节方面，在肝癌干细胞中，H3K56la增强OCT4、SOX2和NANOG等多能性基因座的染色质可及性，ALDOA K230/K322乳酸化诱导DDX17核转位；ZMIZ1 K843乳酸化稳定ZMIZ1并增强其与Nanog的结合。在CSC相关治疗耐药方面，p300–H4K12la–GCLC轴促进谷胱甘肽合成和抗氧化防御；CAF来源的乳酸-ANTXR1轴维持干性并赋予奥沙利铂耐药；ZMIZ1乳酸化途径促进CSC样特征、胆固醇积累和他莫昔芬耐药。
5 靶向蛋白质乳酸化：从临床前证据到临床试验
5.1 减少乳酸产生
LDHA抑制（如stiripentol）在胶质母细胞瘤中抑制LDHA/B，降低H3K9la，通过LUC7L2/MLH1轴恢复MLH1表达，再敏感化替莫唑胺；在胃癌中减少NBS1 K388乳酸化克服化疗耐药。D34-919通过破坏ALDH1A3–PKM2相互作用抑制糖酵解通量。然而，全身糖酵解抑制可能诱导不良反应并损害抗肿瘤免疫。
5.2 阻断乳酸转运
AZD3965是选择性MCT1抑制剂，正在进行I期临床试验，增强放射敏感性并减少cGAS K131乳酸化恢复先天免疫监视。Syrosingopine与改变的乳酸化、受损DNA修复和增强放疗反应相关。然而，MCT靶向治疗高度情境依赖，某些肿瘤中MCT4上调可能补偿MCT1抑制。
5.3 靶向乳酸化调节酶
在写入器抑制方面，C646减少H3K18la在PDCD1启动子处，逆转CD8+ T细胞耗竭；A485增强神经胶质瘤放射敏感性。AARS1和AARS2被鉴定为全局赖氨酸乳基转移酶和细胞内L-乳酸传感器，β-丙氨酸作为AARS1抑制剂阻碍乳酸结合。在擦除器调节方面，擦除器调节更难泛化，因为HDAC和SIRT介导的去乳酸化高度底物和情境依赖，SIRT3在某些情况下作为擦除器移除免疫抑制性乳酰化标记，因此擦除器调节必须由底物特异性谱指导。
5.4 底物水平干预
在DNA修复蛋白乳酸化方面，K673-pe模拟MRE11周围乳酸化位点序列，减少MRE11 K673乳酸化并损害HR修复；XLF K288阻断肽抑制NHEJ；伊立替康抑制BLM K24乳酸化。在免疫检查点蛋白乳酸化方面，HAT1-PD-L1干扰肽抑制肿瘤进展；抗APOC2 K70la单克隆抗体阻断APOC2 K70乳酸化；ENSA K63阻断肽增强免疫检查点阻断疗效。
5.5 联合策略与递送平台
在联合标准治疗方面，stiripentol加替莫唑胺克服胶质母细胞瘤化疗耐药；C646基逆转T细胞耗竭联合抗PD-1治疗；库柯碱A纳米治疗联合PD-1阻断。在先进递送平台方面，乳酸盐或pH响应性水凝胶和纳米颗粒可在酸性富乳酸TME中选择性释放；PLGA-PEG纳米颗粒和携带siRNA的脂质体改善治疗敏感性；工程细菌囊泡用于递送乳酸以重塑肿瘤免疫微环境。
6 讨论与展望
6.1 基础研究发现挑战
许多研究仍依赖泛Kla抗体、候选位点验证或整体蛋白质组学。区分乳酸介导效应与乳酸化特异性效应需要位点定向诱变、遗传密码子扩展和体内确认。L-Kla与D-Kla的区分需要立体异构体分辨的质谱或经过严格验证的立体特异性试剂。生物学后果具有情境依赖性，不同癌症类型在乳酸产生、氧合、基质组成方面有所不同。
6.2 临床转化障碍
乳酸化调节酶通常表现出多效性功能，引起对脱靶毒性的担忧。生物标志物开发方面，候选生物标志物包括肿瘤乳酸负担、MCT1/MCT4表达、AARS1/2状态、位点特异性Kla读出和免疫环境，但大多数仍处于发现阶段。临床试验方面，目前仅有少数乳酸化相关药剂已进入临床试验，尚未有乳酸化选择性治疗在患者中显示经验证的疗效。
6.3 未来方向
领域应超越报告整体Kla变化，专注于鉴定可重复、功能性和治疗上可操作的乳酸化位点。这需要位点水平Kla检测、经修饰残基的功能扰动、下游活性救援和疾病相关模型中的确认。
6.4 结语
蛋白质乳酸化提供了将肿瘤代谢与表观遗传调控、蛋白质功能、免疫抑制和治疗耐药联系起来的有用框架。当前证据支持其生物学相关性，但尚未确立其作为临床已确立靶点类别的地位。最现实的近期价值在于机制指导的生物标志物和合理的联合策略。
