《Journal of Cellular and Molecular Medicine》：Antimicrobial Resistance in Periodontal Disease: Rethinking Adjunctive Therapy in the Metagenomics Era, the Pressing Need for Precision Treatment and Periodontal Resistome Mapping
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全身性抗生素作为牙周炎治疗的辅助手段是有效的，然而其使用必须与抗菌药物耐药性（antimicrobial resistance, AMR）相平衡，后者是对全球公共卫生的主要威胁。本综述对牙周治疗中的抗菌药物耐药性进行了专家级文献综合和领域层面概述，突出了当前知
全身性抗生素作为牙周炎治疗的辅助手段是有效的，然而其使用必须与抗菌药物耐药性（antimicrobial resistance, AMR）相平衡，后者是对全球公共卫生的主要威胁。本综述对牙周治疗中的抗菌药物耐药性进行了专家级文献综合和领域层面概述，突出了当前知识和新兴方向，同时通过新兴的宏基因组学见解，探讨了辅助性抗生素方案如何可能促进牙周微生物组内的耐药性。为提供此综合，研究人员检索了PubMed数据库中结合使用“periodontitis”、“systemic antibiotics”、“antimicrobials”、“resistance”、“resistome”、“therapeutic adjuncts”、“resistance genes”、“susceptibility”、“antibacterial”和“drug resistance”等术语组合的英文出版物，并以叙述性综述的形式呈现研究结果。证据表明，相当一部分牙周炎患者携带对至少一种用于牙周治疗的抗生素不敏感的龈下微生物群。在所纳入的研究中，抗菌药物耐药性最常见于普雷沃菌属（Prevotella）和卟啉单胞菌属（Porphyromonas）物种，而一些研究也在金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）（一种在龈下微生物群中检测到的非经典牙周微生物）中鉴定出毒力相关因子。总体而言，当前证据表明牙周炎患者的龈下微生物群中存在高丰度的抗生素耐药基因（antibiotic resistance genes, ARGs），并突显了辅助性抗生素使用的生态学后果。这些发现强化了在抗生素管理框架内优化抗生素处方方案的必要性，并支持进行进一步的宏基因组学研究，以完善对耐药模式、基因转移机制和微生物组紊乱的理解，旨在推进基于精准的牙周护理。
1 引言
牙周炎是一种牙齿支持组织的慢性多因素炎症性疾病，其特征是微生物挑战引发破坏性宿主反应，导致牙周组织支持丧失，表现为临床附着丧失（clinical attachment loss, CAL）、牙槽骨吸收、牙周袋形成和牙龈出血，若不加治疗可能导致牙齿脱落。据2021年全球疾病负担研究，超过10亿人受重度牙周炎影响，使其成为全球第六大流行疾病。轻中度牙周炎影响全球约45%-50%的成年人口，重度牙周炎约占10%-15%。除导致牙齿脱落外，牙周炎还与糖尿病和心血管疾病等全身健康问题相关。与此同时，抗菌药物耐药性（antimicrobial resistance, AMR）构成日益严重的全球威胁。在牙周炎管理中，口腔卫生指导和非手术牙周治疗（non-surgical periodontal therapy, NSPT）仍是标准治疗方案，但机械清创可能因无法到达深袋区域和根分叉区而不尽理想。因此，多种辅助疗法被研究和测试以改善NSPT的微生物学和临床结局，其中全身性和局部抗生素已被证明有效。尽管少数研究调查了牙周治疗前后细菌对抗生素的耐药性流行率，但现有证据显示大多数牙周病原体对抗生素敏感。
2 方法
为综合当前文献，在PubMed数据库中进行文献检索，针对各相关主题单独或组合搜索以下术语及其变体：periodontitis、systemic antibiotics、antimicrobials、resistance、resistome、therapeutic adjuncts、resistance genes、susceptibility、antibacterial和drug resistance。数据以叙述性综述形式呈现，因纳入研究存在异质性未进行荟萃分析。
3 结果
3.1 牙周治疗的微生物学基础
基于培养的评估显示，健康和患病个体的牙菌斑微生物存在明显差异。牙周炎患者龈下微生物群主要富集“红色复合体”（red complex）微生物，包括牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）、福赛坦氏菌（Tannerella forsythia）和齿垢密螺旋体（Treponema denticola）。关键病原体假说认为，低丰度微生物病原体可增加正常微生物群的丰度并改变其组成，驱动微生物失调。成功的牙周治疗需要实现从疾病相关微生物谱向健康相容微生物谱的完全转变。
3.2 使用抗生素的理论依据
自20世纪70年代末以来，辅助性抗生素治疗在牙周病学中的兴趣日益增加。研究表明，在常规牙周治疗基础上联合抗生素治疗可获得更有利的临床反应。早期研究使用四环素作为辅助手段，结果不一。一项研究发现，使用辅助性阿莫西林和甲硝唑时，微生物组发生显著变化，减少了疾病相关物种并增加了健康相关物种，而单纯机械治疗未显著影响任何疾病相关类群。另一项长期研究显示，经验性辅助全身抗生素在27.5个月的观察期内带来额外但较小的附着丧失减少。目前牙周病的辅助治疗是基于经验的，尚缺乏证据表明某种特定形式的牙周病不会受益于阿莫西林和甲硝唑联合用药。虽然经验性治疗有效，但鉴于牙周病的高流行率，迫切需要靶向性抗菌策略以最大化疗效并最小化不合理使用。
3.3 AMR的新兴危机
大量临床试验和系统评价已证实辅助全身抗生素结合机械清创相比单独NSPT可提供临床改善。然而，抗生素带来的额外益处必须与其不良事件相平衡。由于AMR已成为全球公共卫生重大威胁，抗生素应谨慎使用。牙科医生约占全球抗生素处方的10%，显著促进了AMR的发展。欧洲牙周病学联合会S3级临床实践指南指出，在获益与危害分析中应考虑抗生素对公共卫生和个体患者的整体影响。在抗生素管理框架内优化抗生素方案至关重要。
3.4 抗生素耐药性概述
抗生素耐药性定义为细菌在暴露于通常抑制或杀死敏感菌株的抗菌剂时仍能存活和增殖的能力。耐药性的产生可通过内在机制和获得性机制，包括水平基因转移（接合、转导、转化）。细菌耐药的生化策略包括抗生素靶点修饰、通透性降低、酶促灭活和外排泵。位于可移动遗传元件上的抗生素耐药基因（antibiotic resistance genes, ARGs）的转移促进了耐药性的传播。抗生素的选择压力加速了耐药性的出现，即使亚抑制浓度也能选择耐药表型。药代动力学因素进一步影响耐药选择，例如阿奇霉素在唾液中浓度显著高于血清，可能影响其在口腔环境中的选择压力。
3.5 口腔内识别抗生素耐药性的方法
最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）测定是最传统的方法，但存在局限性，如只能评估可培养生物、体外值不一定反映体内疗效。聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）灵敏快速，但只能检测预先选择的耐药基因。鸟枪法宏基因组测序提供了更全面的策略，可表征所有ARGs即耐药组的全部多样性，但目前成本高、需复杂生物信息学流程，尚未适用于常规临床牙科实践。
4 牙周文献中的AMR：当前证据的综合
近期研究扩展了对龈下环境中AMR的理解。一项大型研究调查了来自牙周健康和疾病患者龈下生物膜的葡萄球菌属物种，结果显示78.2%的菌株对至少一种抗菌药物低敏感性，12%为多重耐药。德国监测研究显示链球菌属和葡萄球菌属是最常分离的微生物，牙科诊所中青霉素和氨基青霉素耐药比例低于医院。一项经典临床试验发现，阿莫西林或甲硝唑给药期间耐药分离株比例升高，但90天后恢复至基线水平，提示这种变化是短暂的。宏基因组学研究表明，口腔含有最高数量的AMR基因，对四环素、大环内酯-林可酰胺-链阳菌素（macrolide-lincosamide-streptogramin, MLS）和β-内酰胺类抗生素耐药普遍。系统评价显示，最常被引用的微生物是普雷沃菌属和卟啉单胞菌属物种，环丙沙星耐药频率最低（3.4%），氨苄西林耐药最高（39.5%）。物种特异性研究显示，莫西沙星对所有测试的伴放线聚集杆菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans）、牙龈卟啉单胞菌和福赛坦氏菌均完全敏感。德国回顾性监测研究发现63%的患者携带对至少一种测试抗生素不敏感的分离株。宏基因组研究报道，三分之二的牙周炎患者携带对至少一种牙周治疗常用抗生素的ARGs，牙周炎和非手术牙周治疗显著改变了牙菌斑中ARGs和金属抗性基因的组成。
