《Materials Today Communications》：Order vs Disorder in 3D-Printed Bone Scaffolds: A Critical Review on the Gap between Engineered Regularity and Native Extracellular Matrix Complexity
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大段骨缺损修复仍是持续存在的临床挑战。尽管三维（3D）打印已实现对支架结构前所未有的控制，但功能化骨再生领域预期的突破尚未完全实现。本批判性综述审视了支架设计中一个基础性但很大程度上未经检验的假设：即增加几何控制本质上增强生物学保真度。从立方晶格到优化的三重周
大段骨缺损修复仍是持续存在的临床挑战。尽管三维（3D）打印已实现对支架结构前所未有的控制，但功能化骨再生领域预期的突破尚未完全实现。本批判性综述审视了支架设计中一个基础性但很大程度上未经检验的假设：即增加几何控制本质上增强生物学保真度。从立方晶格到优化的三重周期极小曲面（TPMS）以及基于Voronoi的结构，反复出现的局限性——包括应力屏蔽、血管化不足和细胞浸润受限——在各类有序架构中持续存在。这些失败似乎源于一个概念性缺口：为几何可预测性（工程目标）进行优化与为功能异质性（进化解决方案）进行优化之间的区别。为弥合这一缺口，本综述将天然细胞外基质（ECM）重新定义为主动多维信息系统，而非被动物理支架，其中无序反映的是有目的的组织而非噪声。引入"智能无序"概念以描述骨ECM的分级、各向异性和局部异质性特征，这些特征在传统仿生设计中常被忽视。因此核心问题不是哪种有序架构最优，而是完全几何秩序是否是模仿一种通过受控异质性进化而来的组织的适当范式。本综述提出范式转变：从为秩序和可预测性设计转向为受控功能复杂性设计，为下一代骨支架提供新的概念基础。
大段骨缺损修复是骨科与重建外科持续存在的临床难题。骨是仅次于血液的第二常见移植组织，全球每年实施数百万例骨移植手术。自体骨移植仍是临床金标准，但其供区并发症、组织来源有限及二次手术并发症等局限性推动了工程化支架的发展。过去二十年间，三维（3D）打印从根本上改变了这一领域。与对内部结构控制有限的传统支架制造技术不同，增材制造能够精确且可重复地设计复杂微尺度几何结构。这一能力催生了多样化的工程架构家族：最初的简单晶格支柱网络（如立方或金刚石单元），随后引入具有更高表面连续性的三重周期极小曲面（TPMS，如gyroid和Schwarz diamond），近期基于Voronoi的结构因其对天然不规则性的表观模仿而受到关注。该领域大量文献无论选择何种架构，均在共享范式内运作，核心是优化可量化的几何参数——孔隙率、孔径、渗透率、有效力学性能和可制造性构成设计与报告的主要轴线。这一焦点源于可辩护的工程原理：这些参数可测量、可比较、可通过计算模拟优化。然而，本综述认为，正是这一将更大几何控制等同于更强生物学相关性的原理，构成了一个很少被直接检验的基础性假设。尽管在控制几何参数方面取得显著进展，文献中仍持续报告若干局限性：支架与宿主组织之间刚度不匹配导致的应力屏蔽、厚支架中心区域血管化不足、细胞浸润在许多情况下局限于表层、以及支架力学行为与活细胞信号需求之间的力学生物学差异。值得注意的是，这些局限性在从最简单立方晶格到最优化TPMS设计的广泛架构中均有记录。虽然这种反复出现本身不能证明共同因果，但它揭示了一种难以仅用特定几何选择来解释的模式。这一反复模式提出了一个文献中很少明确解决的概念性问题：增加的几何控制是否真正转化为增强的生物学保真度？贯穿支架设计文献大部分的隐含假设是：通过逐步细化孔隙率、孔互连性和刚度分布，可以逐步逼近天然ECM的结构。Perier-Metz等的计算研究表明，即使精确优化支架初始力学微环境也不能保证骨再生结果，这与"更大几何控制等于更大生物学保真度"的流行假设不完全一致。回答这一问题需要重新审视如何概念化目标组织本身。骨不能仅被描述为具有确定孔径和刚度分布的多孔结构；ECM也不能被简化为细胞所在的被动物理支架。骨的分级结构从宏观到胶原-羟基磷灰石纳米结构是该组织的基本特征，ECM作为生化、力学和时间信息的主动载体发挥功能。本综述的贡献在于将文献中零散报告的有序支架力学和生物学局限性追溯至一个共同根源：一个隐含且很大程度上未经检验的假设，即将"更大几何控制"等同于"更大生物学保真度"。本综述既不是另一篇支架架构的描述性调查，也不是另一篇TPMS与Voronoi的比较性能分析，而是提出一个重新解释文献中所报告局限性的概念框架，证明细胞浸润受限、血管化不足和应力屏蔽等持续挑战并非独立事件，而是单一概念缺口的不同表现——即为几何可预测性（服务于工程目标）进行优化与为功能异质性（体现进化解决方案）进行优化之间的区别。本综述将天然ECM定位在完全秩序或随机无序的极端之间，而是处于"受控无序"区域，其中结构与功能不可分割地联系在一起。 accordingly，本综述其余部分组织如下：第2节对骨的分级架构进行批判性重新审视，作为引入"智能无序"概念和将ECM框定为超越单纯几何的多维信息系统的基础；第3节将该概念框架直接应用于对有序设计范式的批判，证明有序支架的力学局限性（应力集中和应力屏蔽）和生物学局限性（细胞浸润受限和血管化不足）可追溯至共同的设计假设，最终论证核心问题不是选择最优几何，而是一个更根本的问题：完全几何秩序是否是模仿一种基于受控异质性进化而来的组织的适当工具？
第2节首先审视天然骨架构——分级结构、智能无序和ECM作为信息系统。骨更准确地被概念化为几何与信息的整合生物系统，其中几何、力学、生化信号和细胞重塑相互依存，任何单一组分都无法有效孤立模仿。在本综述中，ECM不仅被视为生物支架，更是多维信息系统。在分级组织方面，骨可在多个不同长度尺度上分析，每个尺度都展现有序支架架构迄今仅部分再现的特征。在宏观尺度，皮质骨和松质骨代表两个具有不同力学逻辑的功能区域：皮质骨孔隙率通常为5-15%（取决于解剖部位），而松质骨孔隙率可达40-95%。两区域之间的边界既不锐利也不固定，而是构成响应载荷历史动态变化的梯度过渡区。模拟这种区室化的双层支架再现了结构边界，但未再现其动态性质，这代表了有序设计与生物学现实之间最早的差距之一。在微观尺度，骨单位内相邻骨板中胶原纤维取向周期性交替；独立角度测量报告连续亚骨板之间约30°偏移。次级骨单位中这种类胶合板排列已被充分记录，这种组织显著增强抗脆性断裂能力。在松质骨中，骨小梁取向与主应力轨迹一致，架构不是由预定几何形状塑造，而是由整个生命周期中对实际载荷的动态响应塑造。有序支架提供这种几何的静态估计；骨执行动态优化。在纳米尺度（低于1微米），I型胶原纤维组织为三螺旋结构，纳米羟基磷灰石晶体周期性沉积在纤维内和纤维间。这些晶体相对于纤维轴的取向调节纳米尺度弹性性能，产生同时优化刚度和韧性的复合行为。这种纳米尺度异质性在传统有序合成支架中没有等效物，与系统整体力学行为直接相关：纳米结构异质性在更高长度尺度上重新分布应力并复杂化断裂路径。在亚微观尺度，骨细胞陷窝-小管网络构成分布式机械传感系统，其中基质物理结构与细胞感觉系统对齐。骨细胞占所有成熟骨细胞的90-95%，通过该网络响应机械载荷变化并协调重塑过程。在合成支架内培养的细胞被置于外部定义的几何中，这种环境并非由其存在所塑造。这一区别不仅是技术限制，更是概念差异。综合上述观察揭示了一个反复模式：在骨组织的任何层级，结构既非完美周期性也非完全随机。孔径变化，但这种变异性产生功能梯度；纤维取向逐骨板偏移，但具有可追踪的力学逻辑；骨小梁支柱排列不规则，但遵循应力分布模式。天然骨占据"受控无序"区域，在几何、力学信号、生化信息和时间动态四个功能维度上既不同于周期秩序也不同于随机无序。研究人员将这一特征称为"智能无序"，不是美学描述词，而是一个操作性概念：支架架构遵循局部组织逻辑还是设计者的几何惯例？分级生物材料的基础研究表明，这种既非周期也非随机的功能组织是大多数优化天然组织的共同特征。自然并非为秩序而优化，而是为功能而优化，功能在此背景下是多维的。没有工程师设计骨，但进化已对其进行了数百万年的测试，这一测试的结果既不是规则结构也不是随机混沌，而正是本综述试图不仅描述而且分析的有目的复杂性。为避免概念模糊，必须定义"智能无序"与已有形态学概念的关系："受控无序"（作为更广泛术语）指由数学规则（如Voronoi）生成的任何随机几何；"智能无序"是受控无序的子集，专门模仿天然ECM的功能逻辑。"功能异质性"指力学和生化性质的空间变异（如刚度梯度），智能无序通过其结构设计实现功能异质性。"分级各向异性"描述性质在不同长度尺度上的方向依赖性（如微观尺度胶原纤维取向），智能无序将分级各向异性作为基本设计原则。本综述中使用的术语区分："分级组织"指跨长度尺度（宏观到纳米）的结构排列；"二元性"指两种对立 yet 互补状态（如秩序与无序、刚度与柔韧性）的共存；"梯度"指材料性质的连续空间过渡，反映同一仿生范式的不同方面。在ECM作为信息系统方面，要充分理解有序支架与天然ECM之间的差距，必须将ECM视为主动信息传递系统而非被动物理基底。此处的"信息"指引导细胞行为、分化和命运的力学、化学、拓扑和时间信号的集合。驱动本节的问题是：如果细胞在其天然环境中同时接收四种类型的信息，为什么主导支架设计方法仅关注单一几何？与支架设计特别相关的四个信息维度如下：ECM作为信号网络——骨ECM调节细胞黏附、增殖、生长因子响应、分化和成熟骨的功能特性，这些作用通过平行且同时的相互作用网络执行，细胞通过机械转导、整合素信号和直接基质相互作用接收。硫酸乙酰肝素蛋白聚糖通过与包括BMP和FGF在内的生长因子的静电相互作用，创建分子信号的空间和时间梯度，这些梯度本质上依赖于基质的空间架构，在几何均匀的支架中无法再现。空间信号——骨ECM不仅是被动基底，更是生长因子储库。破骨细胞活动"解锁"该储库，将TGF-β和BMP等信号分子释放到局部环境，这种精确的募集将成骨前体细胞吸引到吸收部位。这一精确的生长因子释放序列依赖于基质的空间架构：硫酸乙酰肝素蛋白聚糖通过静电相互作用建立特定的空间和时间梯度。在性质分布均匀的有序支架中，这些携带关键位置信息给细胞的空间梯度无法再现。机械记忆——机械记忆源于机械转导、细胞骨架活动和表观遗传/转录活动等相互反馈的细胞过程之间的相互作用。该过程的关键通路包括YAP/TAZ、整合素信号和ROCK/Rho，将基底刚度转化为基因表达变化。换言之，细胞将其环境的机械历史保留为表观遗传变化，这种记忆塑造其未来决策，包括成骨分化。呈现均匀恒定刚度的支架向细胞传递"零记忆"；天然ECM在其结构中携带先前载荷事件的历史。动态基质重塑——ECM是动态生物环境，经历持续重塑以维持组织稳态，该过程由MMPs介导。MMPs通过降解ECM激活潜伏生长因子，并协调骨重塑周期，其中破骨细胞和成骨细胞活动相互依存。这种动态重塑不是结构失败，而是响应局部需求释放生化信息的主动调节机制。有序合成支架缺乏这种动态响应性：它们降解，但不重塑。有序支架模仿几何，而非信息。在缺乏这些信息的情况下，支架的生物学成功无论其几何如何优化都面临严重限制。在"为什么这种复杂性重要"方面，一个合理的问题浮现：是否真的有必要在合成支架中再现所有这些复杂性？在简单体外环境中，有序支架可支持细胞黏附、增殖，在某些情况下支持分化，这是现有数据证实的现实。但体外性能和体内性能是两回事。在真实生物环境中，支架遇到主动产生信号、提供反馈并经历变形的系统。ECM通过直接细胞-ECM相互作用和调节生长因子活性，引导间充质干细胞（MSC）向成骨细胞分化。天然骨中的局部ECM刚度是梯度且异质的，通过YAP/TAZ通路直接调节成骨分化。未能提供这些相互作用的支架使系统的一部分生物学能力未被利用。天然骨的成功不在于绝对秩序，而在于生物学意义的异质性。
第3节批判完全有序支架的局限性——不是仅仅批判几何，而是批判一个假设。从本综述视角看，批判有序范式不应忽视其出现的原因。周期性架构支架，从简单支柱基晶格到gyroid和Schwarz diamond等TPMS，在过去二十年中一直是骨支架设计的主导方法。这种方法源于完全可辩护的工程逻辑：完整的参数化描述、与增材制造工艺的兼容性、以及通过有限元方法（FEM）预测力学性质的能力。此处应注意一个常被忽视的区别：TPMS相较于简单支柱基晶格具有显著结构优势，包括表面连续性、减少尖角和改善流体传输。然而，许多常见TPMS设计仍为周期性，缺乏天然ECM提供给细胞的统计异质性和结构动力学。因此，本节的批判不是将所有有序架构视为相同，而是批判它们之间的共享假设。必须承认，本节讨论的生物学局限性（应力屏蔽、细胞浸润受限和血管化不足）是多因素的，材料组成、表面形貌、降解动力学和局部免疫微环境也发挥关键作用。然而，通过将几何秩序作为主要变量隔离，本综述旨在批判性评估架构设计对这些持续挑战的具体贡献。在支架设计的隐藏假设方面，主导支架设计范式建立在共享预设之上：更大几何控制被假定等同于更大生物学保真度。虽然这一假设意味着精确控制孔隙率、孔径和刚度分布将逐步逼近天然ECM，但现有证据并不一定证实这一前提。Perier-Metz等在计算研究中证明，优化支架的初始力学条件本身不能保证骨再生结果。这一发现表明，有序框架内的几何优化即使达到目标力学值，也不必然导致最佳生物学性能。值得注意的是，这一发现直接挑战主导范式的基础假设，但作者讨论中未充分阐述。本综述通过探索这一差异背后的生物学和架构原因来填补同一空白。在应力集中和疲劳行为方面，周期性架构中交叉点和几何过渡是应力集中的固有部位。Bakhtiari等直接比较PLA支架TPMS和Voronoi架构疲劳行为的研究表明，在周期性结构中，裂纹萌生反复起源于几何节点。不同支架架构表现出不同的应力-应变响应，抗压强度和压缩模量存在差异，表明几何拓扑可显著影响载荷分布和力学性能。在天然松质骨中，支柱连接通过具有变化弯曲半径的渐变曲线发生，导致更均匀的局部应力分布。在应力屏蔽方面，应力屏蔽常被呈现为力学问题，即支架与宿主骨之间的刚度不匹配。然而，这一描述掩盖了更深层的生物学根源。在生理条件下，骨细胞通过YAP/TAZ通路和整合素信号响应局部环境刚度，这些响应直接调节成骨分化。当具有均匀刚度的支架承担大部分机械载荷时，新形成的组织被剥夺了这种局部刺激。应力屏蔽不仅是力学问题，更是未能再现天然ECM持续向细胞提供的力学生物学反馈的实例。研究孔隙率梯度支架表明，非均匀刚度分布可显著改善周围组织的机械刺激，尽管改善的确切程度取决于设计参数和加载条件。在细胞迁移局限性方面，支持有序支架的常见主张是较大孔径或较高孔隙率可改善细胞浸润。这一主张在力学上正确但在生物学上不完整。细胞浸润的主要问题不仅是空间大小，更是该空间内信号的质量。体外证据表明，在孔径均匀的支架中，细胞定植在许多情况下局限于表层。这一现象有两个对齐的原因：第一，在均匀几何中，没有为氧浓度或生长因子梯度建立优先路径；在缺乏这些梯度的情况下，细胞缺乏深度迁移的动机。第二，细胞迁移强烈依赖于局部刚度异质性。趋硬性（durotaxis），即细胞向刚度梯度迁移的现象，已在骨细胞和MSCs中被记录。在具有均匀刚度的有序支架中，这种引导信号缺失；细胞在支架内每一点接收到相同的机械线索，没有优先移动方向。具有几何和局部刚度变异的不规则结构创造多样化的机械刺激环境，包括微变形、流体剪切应力和生物因子释放，更好地符合成骨刺激需求。Hayashi等证明，引导性一维空间相比均匀三维空间产生更大且更均匀的血管，这一发现强调并非任何类型的异质性，而是具有功能方向性的异质性产生差异。因此，主要局限性不仅是细胞浸润减少，更是引导组织组织和细胞命运刺激的空间异质性的消除。有序支架为细胞提供的不仅是更小的空间，更是更差的信息环境。在血管化方面，对于超过有效氧扩散极限（文献广泛报告约为150-200 μm）的支架，血管网络的形成成为功能必需。这种扩散限制适用于所有临床相关厚度的工程组织，是组织工程最严峻的挑战之一。天然骨的血管网络从主要Haversian血管到精细毛细小管呈分级结构，表现出固有的异质模式，具有均匀孔径的周期性结构根据现有证据尚未能完全再现。此处出现一个重要分析点：有序支架中的血管化问题不仅与孔径有关。研究表明，孔分布的均匀性，而不仅是孔径，限制血管萌发。在天然组织中，ECM的空间异质性塑造血管生成的优先路径；在有序支架中，所有点提供等效的血管化信息，不存在引导血管生成的空间梯度。这与第2.3节描述的"空间信号"缺失完全相同：不是单独的局限性，而是同一根本缺口的另一表现。在为什么工程和生物学优化不同目标方面，为更根本理解前述局限性，必须退后一步问：为什么这种缺口存在？答案在于工程和生物学从一开始就追求根本不同的优化目标。当工程师设计支架时，无论是否有意识，优化三个目标：几何可描述性（完全可由数学方程定义的结构）、可制造性（可重复且可控的工艺）和可预测性（制造前可计算的力学性质）。这三个目标共同导致有序和周期性架构，因为没有什么比几何重复更有效地保证它们。然而，进化在骨设计中追求三个完全不同的目标：动态适应性（响应变化条件调整形式和性质的结构）、局部生物学功能（对每个空间点需求的差异化响应而非整个结构的均匀响应）和有意义的异质性（携带引导MSCs和其他骨祖细胞所需信息的几何多样性）。这三个目标共同导致既非有序也非随机、而是具有生物学目的的架构。工程优化与自然优化的对比表明，两者之间的缺口无法通过在同一有序框架内增加几何精度来弥合。缺口的根源在于：当工程师为可预测性优化时，创造的是ECM并非为之优化的结构。大多数声称"模仿ECM"的研究实际上仅匹配了力学性质或孔隙率，而非第2.3节描述的信息复杂性。这种声称与执行之间的差距是本综述的核心主题之一。从本综述视角看，这一缺口不能通过同一有序框架内的精度增加来弥合，只能通过重新定义设计目标本身：从几何优化转向ECM信息逻辑的再现。这是概念转变，而不仅是技术转变。总结而言，本节记录的所有局限性中贯穿着一个共同模式：应力集中、应力屏蔽、细胞迁移受限和血管化不足都是共享性质的后果——几何均匀性。使设计简单化的特征正是阻碍对ECM多样化和动态生物学需求做出适当局部响应的特征。问题不在于立方晶格比gyroid差，或gyroid比更先进TPMS差，而在于所有这些方法都始于本综述挑战的同一共享假设。因此，核心问题不是有序支架能否支持骨形成，而是完全几何秩序是否根本上是模仿一种基于受控异质性进化而来的组织的适当工具。
第4节提供实验证据——有序与无序支架的直接比较。过去二十年，骨组织工程见证了支架设计的革命。3D打印技术的出现使得制造具有复杂可控架构的支架成为可能。然而，一个根本问题仍未回答：规则可预测的结构更有利于骨再生，还是更接近天然骨组织的不规则结构更有利？天然骨从纳米到宏观的分级结构为先进支架设计提供了灵感，但如前几节广泛讨论的，完全有序支架在模仿ECM方面面临局限性。本节系统综述在体外和体内条件下直接比较有序和无序支架的实验证据，旨在从这些研究发现中提取一般模式，全面呈现每种方法的优势和劣势。在比较研究的分类方面，比较有序和无序支架的实验研究可根据两个主要标准分类：所研究的无序类型和所进行的评估类型。所研究的架构无序包括三类：Voronoi结构是最不规则的结构之一，通过基于种子点随机分布的空间划分生成，因其模仿天然松质骨形态的能力近年来受到特别关注。研究表明Voronoi结构可模拟具有随机孔隙率的骨形态，并表现出与有序结构相当的力学性能。数值研究进一步证明Voronoi结构作为仿生支架的强候选者，提供适应性、力学性能和质量传输的可调组合。随机TPMS结构代表另一类别，通过对其数学方程应用噪声将三重周期极小曲面转化为准随机结构。TPMS是在三个空间方向上无限重复的数学曲面，创造规则三维图案，其关键特征是完全光滑的表面，没有尖角或边缘，在每个点上两个相反方向的曲率相互抵消。这些结构在组织工程中非常受欢迎，因为通过修改单一数学公式，可精确控制孔径和孔隙率，同时保持互连孔，理想用于细胞生长和营养传输。梯度结构构成第三类别，涉及孔径或孔隙率在整个支架中的逐渐变化。近期研究表明梯度Voronoi结构可通过逐渐改变支柱厚度和种子点间距来模仿人类骨的互连性。评估方法方面，比较研究采用三种主要评估方法：力学研究检查弹性模量、抗压强度、疲劳性能和应力分布；体外生物学研究评估细胞黏附、增殖和干细胞分化；体内研究评估动物模型中的成骨、血管生成和免疫反应。在一项基础研究中，Scaglione等发表于Scientific Reports的研究代表了直接比较骨支架中秩序与无序的最早且最有影响力的研究之一。研究人员检查了两种具有不同架构的支架：有序支架（具有受限几何形状的羟基磷灰石泡沫）和无序支架（纳米纤维胶原基海绵）。结果表明支架架构直接影响新形成骨中胶原纤维的排列。在有序支架中，纤维排列为胆甾型带状模式，导致形成致密板层骨；相反，无序支架导致向列相和形成各向同性编织骨。然而应注意，这项基础研究同时改变了材料组成（羟基磷灰石vs胶原）和架构秩序，因此虽然提供了结构影响的早期概念证明，但难以将几何无序效应与材料本身效应分离。在基于Voronoi结构的比较研究方面，Voronoi结构因其模仿天然松质骨形态的能力近年来受到特别关注。随机Voronoi网络可模拟天然骨的异质性和随机性，而规则TPMS网络在三个相互垂直方向上连续周期性设计。在一项综合研究中，Alhelal等设计、通过3D打印制造并评估了四种不同架构的支架模型，包括规则Voronoi（Rv）、不规则Voronoi（Iv）、Star和Vintiles，跨越50%至80%的四个孔隙率水平。模型使用两种光敏树脂制造，弹性模量范围为4至30 MPa，接近松质骨的力学性能。S-50模型表现出最高应力17.75 MPa，是S-80模型的20倍。在所有四组中，50%孔隙率的支架表现出最高机械强度，80%孔隙率的支架表现出最低弹性模量。Voronoi结构无论规则或不规则，均模仿具有随机孔隙率的骨形态，并表现出与有序结构相当的力学性能，确认其适用于骨组织工程应用。Hai等比较了无序与有序支架中骨髓间充质干细胞的组织分化。无序支架使用Voronoi分割制造以模仿人类松质骨的形态和性质，两种支架均设计为恒定80%孔隙率。结果表明仿生支架的结构设计可为支架表面细胞提供不同的分化刺激。通过Voronoi方法制造的无序支架表现出与天然骨形态更大的相似性，并显示出改善需要骨修复患者愈合的更高潜力。扩展这一研究方向，一项2024年研究调查了定向Voronoi多孔结构以增强骨整合，并将其成骨性能与随机多孔结构进行比较。两种结构均使用电子束熔化（EBM）制造，并在Beagle犬模型中评估成骨性能。模拟表明定向Voronoi结构表现出优越的互连性，导致孔空间内细胞数量和骨体积增加。多孔结构的取向创造了成骨生长因子的明显浓度梯度，促进细胞迁移和向内骨生长。这些计算机模拟发现得到植入后12周体内结果的证实，确认定向Voronoi结构实现更高的骨-植入物接触（BIC）比、骨面积分数和矿化沉积率（MAR）。在基于梯度结构的比较研究方面，梯度结构涉及孔径或孔隙率在整个支架中的逐渐变化，提供了结合秩序和无序优势的新方法。研究表明基于Voronoi的梯度支架可通过逐渐改变支柱厚度模仿天然人类骨的互连性。Voronoi梯度结构孔径可控范围为19.8至923 μm，与松质骨结构密切相似。一项综合研究评估了基于Voronoi结构的不规则多孔支架的生物力学和生物学性质。该研究提出了一种新设计方法，用于创建基于Voronoi分割的均匀不规则（UI）和梯度不规则（GI）多孔结构，孔隙率范围为38%至83%。模型使用选择性激光烧结（SLS）制造，采用micro-CT评估其形态特征。梯度不规则（GI）结构在减少应力屏蔽和改善流体动力学性能方面表现出明显优势，相比均匀不规则（UI）结构表现出更高的流体流速和改善的渗透率。体外细胞实验表明GI结构在促进成骨分化方面优于UI结构。计算流体动力学（CFD）模拟表明GI结构表现出更高的压力差和壁面剪切应力，与增强的质量传输和细胞刺激相关。在生物学上，GI结构增强巨噬细胞向M2表型极化，促进支持体外条件下成骨作用的抗炎环境。体内动物研究进一步证实GI结构在骨长入方面优越，在骨体积与总体积比（BV/TV）和骨小梁数量（Tb.N）方面优于UI结构。一项研究专注于设计基于Voronoi分割的仿生不规则支架用于骨组织工程应用。该研究采用新颖的梯度方法，其中孔隙率保持恒定而支柱直径变化以在不规则支架内创建梯度。将不规则支架与三种传统有序晶格结构（Octet-Truss、体心立方（BCC）和柱状体心立方（PBCC））在渗透率和应力分布方面进行比较。结果表明不规则支架微观结构可控且类似于皮质/松质骨单元。梯度不规则支架在渗透率和应力分布方面表现出优于有序支架的性能。在比较力学和生物学研究方面，一项综合研究评估了三种不同多孔架构（随机Voronoi、规则Schwarz Primitive（P）和规则Diamond）在50%、60%、70%和80%孔隙率下的力学性能。支架通过参数化设计并使用PLA通过3D打印制造，然后进行实验压缩测试和有限元分析（FEA）。Diamond架构表现出最高最大等效应力，表明在压缩条件下优越的承载能力。Schwarz P架构表现出最高有效弹性模量，反映卓越的结构刚度。虽然Voronoi支架提供固有仿生特征，但其随机结构相比周期性设计表现出显著较弱的力学性能。增加孔隙率一致降低所有架构的强度和刚度，符合最小化骨再生中应力屏蔽的目标。该研究强调了仿生性、机械强度和刚度之间的固有权衡，强调靶向孔隙率选择对优化支架性能的关键作用。在一项相关研究中，研究人员比较了类骨小梁（无序）支架与规则立方支架，两者均使用Voronoi图设计并通过激光粉末床熔融（L-PBF）制造。无序结构显著损害类骨小梁支架的疲劳性能，表现为快速棘轮应变积累和早期损伤应变出现。然而，类骨小梁支架表现出与CT重建松质骨相似的流体流动行为。总体而言，无序结构内出现多样化的机械刺激环境，包括微变形、质量传输、流体剪切应力、压力和生物因子释放。这种环境更符合成骨的机械刺激需求，导致植入类骨小梁支架相比有序对应物具有优越的成骨能力。将这一发现扩展到生物学性能，一项研究调查了具有有序和无序孔结构的Ti6Al4V支架用于血管化骨再生。使用扫描电子显微镜（SEM）、免疫荧光染色、CCK-8测定、ALP活性测试和PCR分析，研究人员评估了骨髓间充质干细胞（BMSCs）在支架上的黏附、增殖和分化。具有无序孔径的支架相比有序孔径支架表现出优越的成骨和血管生成效果。SEM图像显示无序孔支架中更好的细胞黏附和浸润。在设计的孔径范围内，多孔支架的成骨和血管生成性质增强。通过苏木精-伊红（HE）和Van Gieson（VG）染色评估的体内结果进一步证实无序孔支架中优越的骨再生和血管生成。一篇综述文章全面总结了骨组织工程领域中传统有序均匀支架与仿生无序异质支架的对比。该综述得出结论：传统有序支架因制造工艺简单和良好力学性能而被广泛使用，但这些支架通常缺乏生物活性且难以模仿天然骨组织的复杂微环境，限制了其促进细胞增殖和骨再生的能力。相反，仿生支架通过模拟天然骨组织的结构特征，提供更生理相关的环境，促进成骨细胞增殖和分化以及新骨形成。在实验证据总结方面，为进一步增强这一比较综述的客观性并直接解决骨再生的定量指标，表5总结了上述关键比较研究中报告的具体生物学和力学指标，包括弹性模量、骨体积与组织体积比（BV/TV）、骨-植入物接触（BIC）和矿化沉积率（MAR）。对比较研究的系统综述揭示了文献中若干一致模式。第一，关于力学性能，有序支架通常表现出更高强度和刚度，而无序Voronoi结构表现出相对较弱的力学性能。然而，Voronoi支架的弹性模量范围为4至30 MPa，仍在松质骨范围内。重要的是，梯度不规则支架相比均匀不规则结构可通过减少应力屏蔽改善力学性能。第二，在生物学性能方面，无序支架在促进成骨、增强血管生成和创造多样化机械刺激环境方面一致表现出优越性。如定量总结所示，无序和梯度架构在体内模型中通常产生比有序对应物更高的BV/TV、BIC和MAR值。更接近人类骨组织的无序架构被发现更有利于骨长入支架。定向Voronoi结构可通过创建生长因子浓度梯度进一步增强成骨性能。第三，关于孔架构，具有无序孔径的支架相比有序孔径支架表现出优越的成骨和血管生成效果。随机结构由于其与松质骨架构更大的相似性，在可比孔径或表面特征下表现出比周期性网络更好的细胞行为。第四，梯度结构代表结合秩序和无序的新兴混合策略。这种方法通常采用有序核心用于机械强度和无序表面用于增强生物相容性。具有支柱直径或孔隙率逐渐变化的梯度结构在改善力学和生物学性能方面表现出显著优势。具体而言，径向梯度Voronoi支架相比立方、柱状、BCC和金刚石等传统设计表现出优越的渗透率和应力分布。解释这些比较发现时的一个关键方法学考虑是材料组成的混杂效应。如第4.2节所强调，一些早期标志性研究同时改变了材料化学和结构秩序。为明确证明结构无序的优势，必须优先考虑保持材料组成、孔隙率和表面化学恒定、仅改变架构参数（例如相同聚合物的Voronoi vs TPMS，如第4.3节所示）的比较研究。此类研究为几何无序对生物学结果的孤立效应提供最稳健的证据。尽管无序架构具有生物学优越性，但必须批判性承认其固有的工程缺陷。增强细胞浸润的几何不规则性也可能成为双刃剑。无序结构常表现出局部应力集中，导致疲劳性能受损和相比优化周期性晶格在循环载荷下更高的结构失效易感性。此外，将数学无序转化为物理现实引入显著制造误差。增材制造工艺（如SLM或LPBF）难以处理Voronoi结构固有的细随机支柱桥接，常导致不完全熔合和几何偏差。最后，此类支架的批次可重复性仍是监管批准的艰巨挑战；不同于可检查单一单元的周期性结构，异质支架缺乏"代表性样本"，需要全容积质量控制，这一悖论将在第5.7节进一步讨论。因此，无序支架的临床转化需要克服这些关键力学和制造权衡。超越单纯的形态学关联，受控无序的生物学优势可通过特定细胞和分子通路进行机制解释。第一，局部刚度异质性（趋硬性）和变化的微架构直接调节细胞机械转导。无序支架促进YAP/TAZ信号通路和整合素介导的黏着斑激酶（FAK）级联的激活，这些对驱动间充质干细胞（MSC）成骨分化至关重要。第二，结构不规则性主动调节局部免疫微环境。如近期研究所强调，异质形貌引导巨噬细胞向促再生M2表型极化，减少慢性炎症并分泌骨诱导细胞因子（如BMP-2和VEGF）。第三，无序和梯度支架中固有的空间梯度促进血管化。这种增强的血管生成创造血管-骨形成耦合（血管生成-成骨耦合），其中内皮细胞分泌旁分泌因子（如PDGF-BB）促进成骨细胞募集和新骨形成。因此，智能无序不仅是几何状态，更是主动的生物指导线索。为明确将架构特征与特定生物学结果联系起来，当前证据可综合如下：（i）孔径和连通性直接决定细胞浸润和血管化，这一因果 relationship 在多个体外和体内模型中得到稳健证明；（ii）结构各向异性（如对齐支柱或梯度孔隙率）强烈影响细胞骨架张力和定向细胞迁移，主要通过体外机械转导实验评估；（iii）表面曲率和微形貌（无序结构固有）引导成骨分化和巨噬细胞极化，得到体外和体内数据支持。尽管这些研究建立了强相关性，但必须承认在严格相同实验条件下隔离单一架构变量仍是当前文献中的方法学挑战。总之，实验证据清楚表明，秩序或无序哪个更优的问题没有绝对答案。有序和无序架构之间的选择必须由特定临床应用、骨缺损位置和相关力学和生物学需求指导。有序支架在提供机械强度和制造可重复性方面出色，而无序支架在模仿天然骨环境和刺激生物学响应方面更有效。利用两种范式优势的混合和梯度方法可能塑造骨支架设计的未来。
第5节讨论在骨支架中生成受控无序的策略。通过micro-CT成像检查松质骨微观结构揭示该组织既不遵循规则周期性网络也不遵循完全随机结构，而是表现出"有组织的无序"形式，其中孔分布、支柱取向和孔隙率梯度同时响应机械载荷、代谢需求和力学生物学信号。这种结构复杂性代表周期性架构支架的主要缺点：当孔排列为规则阵列时，应力分布变得不如天然模式多样，流体路径变得不那么复杂并表现出较少变化的渗透率，细胞未接收到足够的多样化机械刺激用于成骨分化。这一局限性已在包括立方晶格和支柱基架构的周期性阵列有序支架中被具体报告。较少受到关注的是，过去十年为解决这一局限性而开发的三种工程方法——Voronoi镶嵌、随机TPMS结构和功能梯度支架（FGS）——追求看似相似的目标，但在再现天然ECM复杂性方面与作为比较参考架构的传统有序支架存在显著差异。本节的目的不是仅仅介绍这些方法，而是从核心问题角度批判性评估它们：每种方法在多大程度上缩小了工程秩序与天然ECM复杂性之间的差距？在受控无序的含义方面，在检查个别方法之前，必须澄清"可控性"在此背景下的含义，因为这一点的概念混淆是文献中许多误解的来源。必须区分三个概念：第一，随机性与受控无序之间的区别。完全随机结构是统计异质的，不由任何设计参数定义。受控无序指性质（包括孔径、支柱厚度和取向）的统计分布是预定义且可调的結構。即，它看起来不规则，但根据特定数学规则生成。具有定义不规则指数的Voronoi结构就是一个例子：不是纯混沌，而是具有控制参数的无序。第二，复杂性与噪声之间的区别。生物系统中的复杂性不同于噪声，具有分级结构：宏观尺度有序，微观尺度多样。松质骨正是表现出这种行为，宏观尺度具有可预测的孔隙率梯度，但微观尺度没有两个单独支柱是相同的。工程支架在再现这种分级二元性时是"复杂的"，而不仅仅是偏离规则模式时。第三，生物学相关性的重要性。并非每种无序对骨细胞都有意义。无序必须落在细胞能"感知"的范围内：孔径通常在100-1200 μm范围内，与骨组织工程文献中报告的 supporting 细胞浸润、血管生成和骨形成的值一致。从这个角度看，具有受控无序的支架必须同时满足三个条件：（i）参数化设计能力；（ii）制造可重复性；（iii）可预测的生物学相关性。满足所有三个条件的方法实现"智能无序"；仅满足第一个条件的方法只是"不规则"而非"受控"。为操作化这一概念并提供定量基础，需要半定量评估框架。具体而言，智能无序可通过四个关键参数表征：（i）孔分布（通过孔径方差和空间统计测量）；（ii）结构各向异性（使用 fabric tensors 量化以与生理载荷对齐）；（iii）空间梯度（如孔隙率或刚度的连续梯度）；（iv）力学异质性（通过FEA或纳米压痕进行局部刚度映射）。当这些参数统计异质但功能组织时，支架表现出智能无序，而非随机泡沫中看到的纯随机方差。然而，现有文献主要涉及参数化设计，而其他两个条件，特别是几何参数与细胞响应之间的定量联系，仍很大程度上未探索。这一差距将是本节后续讨论的中心主题。在基于Voronoi的策略方面，Voronoi镶嵌是一种计算几何算法，基于生成点分布将三维空间划分为不规则多面体单元。主要设计变量是这些生成点的分布模式：完全规则分布产生均匀结构，而完全随机分布导致力学性质高度分散。Li等引入"概率控制"，通过将生成点限制在半径为r的控制球内，证明无序程度可使用范围从零到一的不规则指数（II）调节。在性能方面，多项研究记录了Voronoi结构在三个领域优于规则网络：减少应力集中和改善应力分布、与松质骨重叠的渗透率（3.65×10??至12.05×10?? m2）、以及在Ti-6Al-4V支架体内动物研究中增强的早期骨整合。Lu等报告孔不规则性通过增加实际接触表面积和流体剪切梯度多样性促进间充质干细胞（MSC）黏附。D'Andrea等表明Voronoi支柱的优先取向可调节支架的机械各向异性以匹配生理载荷条件。一个值得注意的点是，高形态相似性不一定意味着生物学优越性，这一问题在Voronoi文献中有时被忽视。许多现有研究采用与CT重建骨的形态相似性作为主要评估标准，而II与生物学响应（包括ALP表达、OCN或血管生成标志物）之间的定量联系仍未充分研究。Voronoi结构的主要挑战在于可控性的第二个条件：在选择性激光熔化（SLM）过程中，单元之间的窄支柱桥接容易发生不完全熔合。Zou等通过多级架构缓解了这一问题，但未完全解决。这里的核心问题是，当前形式的不规则指数是固定标量，而天然骨在不同区域表现出不同水平的不规则性。将II从固定标量转变为空间函数II(x,y,z)代表高维优化挑战，机器学习方法正被探索为一种可能途径。Deng等报告使用这种方法优化的Voronoi结构在激光粉末床熔融（LPBF）工艺中实现更好的尺寸精度。尽管近期有进展，不规则指数与可测量细胞响应（包括作为成骨指标的ALP和OCN表达）之间的定量联系尚未在体外或体内研究中系统记录。这是当前文献的局限性，而不仅是本综述的局限性。在建立这一联系之前，II的选择将主要保持经验性。在异质TPMS方面，经典形式的三重周期极小曲面（TPMS）是完全周期性的。Mall等的综述全面记录了具有异质TPMS结构的骨支架的设计和开发。异质TPMS方法通过将阈值参数定义为空间分布场（即t = f(x,y,z)）来局部变化孔径和分布。该函数可以是高斯标量场、Perlin噪声或实际患者CT数据。异质TPMS相比Voronoi的最显著优势是几何性质的解析可计算性：渗透率（取决于孔隙率和TPMS类型，范围为10?1?至10?? m2）、比表面积和曲率分布均可解析计算。Zhang等证明具有轴向孔隙率梯度的IWP结构相比孔隙率范围50-60%的可比周期性Gyroid，表现出34%更高的能量吸收和更渐进的失效模式，在形态上更接近天然骨的微骨折。Kanwar等在体内兔模型研究中报告随机化Gyroid相比相似孔隙率的周期性Gyroid在第8周有更大的骨沉积，尽管该研究中定量BV/TV数据未呈现完整统计比较。Ma等也记录了异质TPMS在循环载荷条件下的有利力学响应，包括相比周期性TPMS更高的疲劳强度。关于TPMS和Voronoi支架互补力学和渗透特性的类似比较观察也有报告。然而，异质TPMS在两方面面临局限性：第一，生成可打印网格比周期性类型更困难；网格标准化算法在t快速变化的边界处遇到困难。第二，低于300 μm尺度的实验验证面临当前SLM技术的分辨率限制。异质TPMS提供显著的计算可控性优势，但尚未达到工业应用的足够技术成熟度（TRL）。在广泛参数空间内手动定义函数t = f(x,y,z)呈现相当大的计算挑战，机器学习方法已被探索作为辅助工具。Lu等在概念证明水平研究了各向异性支架的这种方法并报告了有希望的结果。从临床转化角度看，异质TPMS的主要挑战之一是文献中尚不存在将空间场参数与动物模型中定量生物学响应联系起来的模型。这是所有三种方法（Voronoi、TPMS和FGS）共享的当前文献局限性，恰好反映了"工程秩序"与"天然基质复杂性"之间的差距。在梯度架构方面，天然骨是梯度材料：孔隙率低于10%、弹性模量15-25 GPa的皮质壳通过渐变过渡区连接到孔隙率50-90%、模量0.1-5 GPa的松质骨。功能梯度支架（FGS）试图再现这一特征，这在均匀孔隙率的有序支架中缺失。存在三种主要模式：轴向梯度（适用于长骨）、径向梯度（模仿横向结构）和双轴梯度。从生物学角度看，Di Luca等证明500至1100 μm的孔径梯度显著增强人间充质基质细胞（hMSCs）的成骨分化，证据包括碱性磷酸酶（ALP）活性和成像分析（p < 0.05）。有人提出这种效应可能通过建立流体剪切应力梯度介导，在不同支架区域激活不同机械信号通路。Huo等将仿生Haversian管结构与梯度不规则拓扑结合，实现抗压强度8.4 ± 0.6 MPa和弹性模量1.2 ± 0.1 GPa。FGS的主要挑战之一是在不同孔隙率区域之间精确控制过渡区。突变边界可导致应力集中和分层失效。Xu等采用插值函数创建连续过渡。然而，更深层的挑战仍然存在：FGS只有在其梯度轮廓是患者特异性而非基于群体统计平均值时才能完全实现其目标。从标准测试得出的梯度轮廓代表群体平均值，对于具有不同特征的患者可能不是最优的。计算优化方法可作为辅助工具定制这一轮廓。然而，如何将"通用工程"梯度转化为"患者特异性生物学"梯度仍不清楚。应注意，截至撰写本综述时，尚无关于动物模型中FGS支架的独立体内研究报道。这是当前文献的局限性，而非本综述的局限性。大多数报告的FGS采用预定义固定梯度，这两者之间的差距正是本文标题所引用的差距。在计算设计逻辑方面，本节的核心问题是：为什么机器学习方法在支架架构综述中有位置？答案在于所有三种方法共享的共同结构特征。Voronoi、异质TPMS和FGS各自具有一个关键参数——分别为不规则指数、空间场和梯度轮廓——理想情况下应是依赖于个体患者条件的函数而非固定数字或规则，这与患者特异性计算植入物设计的更广泛趋势一致。经典分析和参数化方法在高维设计空间中搜索这些函数时面临计算局限性。机器学习方法代表克服这一局限性的一种可能途径。必须强调，当前证据主要处于计算概念证明水平，缺乏生物模型中的独立实验验证。截至撰写本综述时，尚无AI优化支架在体内或临床研究中被评估或验证。因此，这些方法仅作为设计过程中的辅助工具呈现，而非设计架构的独立或等效替代方案。现有研究表明机器学习方法可改善这一设计过程的某些方面。Lu等开发了自监督卷积神经网络（CNN）框架，从真实骨微结构样本学习并设计具有各向异性性质的支架。Ferguson等开发了同时优化机械刺激和质量传输的多目标优化方法。这些方法与经典参数化设计的区别在于优化目标不是固定参数而是连续空间函数，这一特征似乎对模仿实际ECM是可取的。然而，生物模型中的独立实验验证尚不可用。从本综述视角看，机器学习方法在支架设计过程中的作用正在演变；然而，对其位置的更精确评估需要在生物系统中的实验验证。在比较评估方面，表6在九个关键标准上比较三种方法。在解释之前，必须明确两点方法学要点。第一，为确保这一陈述的有效性，在主要数据库（Scopus和Web of Science）中使用"Voronoi"、"TPMS"、"Functionally Graded"和"comparative"等关键词组合进行了系统搜索。虽然存在比较两种方法（如Voronoi vs TPMS）的研究，但未发现任何单一研究在相同体外或体内条件下评估所有三种不同架构。因此，文献中不存在检查所有三种方法在相同条件下的直接比较研究，代表显著的文献差距。第二，每个标准尽可能基于所审查来源中报告的定量值确定。渗透率、抗压强度、能量吸收和最小可制造尺寸均从直接数值数据中提取。在无法进行精确统计聚合的情况下，如形态相似性或技术成熟度，这些在不同来源中使用不同指标报告，排名表达为保守的定性描述而非数值或人工星级评分。"体内生物学证据"列现在包括所审查研究的确切数量和每项研究的主要发现。"与ECM复杂性的相似性"列应与"形态相似性"列独立阅读。这是一个复合定性指标，评估再现ECM空间异质性、功能梯度和多尺度分级的能力，即ECM作为生物信息系统做什么，而不仅仅是它看起来像什么。应注意，这一指标在当前文献中缺乏标准定量度量；骨支架领域不存在ECM Mimicry Index的共识或公认测量协议。这一评估基于作者对所审查来源的定性综合，应解释为概念框架而非定量指标。定量值从来源报告的范围中提取；由于研究方法差异，值在所有标准上不能直接归一化（所有值以原生单位报告，未跨研究归一化）。对表格的检查揭示，Voronoi尽管具有最高形态相似性，但在ECM Mimicry标准上排名低于FGS。这一发现很少在比较文献中被明确讨论。原因是实际ECM不仅形状复杂，而且生物学梯度、信号分级和渐进性质过渡也复杂，根据现有结构证据，FGS在再现这一维度上似乎更成功。表中的定量数据还揭示另一点：所有三种方法的体内证据仅限于一或两项研究，表明该领域文献仍处于概念证明阶段而非广泛临床验证。AI可集成性列显示每种方法都有机器学习方法可作用的特定优化参数。在可重复性悖论方面，文献中较少关注的是"受控无序"与"工业可重复性"之间的根本悖论。Voronoi支架的数学模型，具有定义的II和指定的生成点分布，是完全确定性的：每次执行算法都产生相同几何。然而，通过SLM或LPBF将这一几何转化为物理部件是随机过程。激光功率、扫描速度、层厚、床温和甚至环境湿度都影响最终几何。因此，两个具有相同STL文件的支架可能在局部孔隙率、支柱厚度以及因此力学性能上表现出显著偏差，这种偏差在异质支架中可能比周期性支架更严重。这一论点源于这些架构的几何性质，并已在类似制造研究中记录。标准化维度更深。对于周期性支架，质量控制协议简单直接：检查有限数量的单元就足够，因为其余相同。然而，在具有数千个独特单元的Voronoi支架中，不存在"代表性样本"。完整评估需要整个支架体积的μCT成像、局部孔隙率分布的统计分析以及与原始设计规范的比较。这一过程既不快速也不廉价。这些方法均未被定义为商业骨植入物生产线中的标准。最终，这一悖论对监管批准途径（FDA/CE）构成实际障碍，而不仅是技术挑战。监管机构要求植入物批准在不同生产批次间具有可重复性的统计证明。无法统计证明可重复性的支架，无论其潜在生物学优势如何，都将在监管途径中面临严重挑战。这些观察表明，异质支架与临床应用之间的差距可能不仅是科学差距，也是必须独立于生物学和力学科学进展来解决的工艺-监管差距。从本综述视角看，开发异质支架的非破坏性、快速和可扩展质量控制协议是该领域最紧迫的研究优先事项之一，直接有助于缩小本文标题所引用的差距。总结而言，本节证明受控无序已从理论概念演变为具有实际潜力的一组工程方法，尽管体内证据仍然有限。所有这些方法的共同目标是重建有目的的异质性，这种异质性同时可控、可制造且具有生物学意义。基于当前文献综述，这些条件尚未被任何单一方法同时完全满足。此外，缺乏在相同条件下检查所有三种方法的比较体内研究代表基本文献差距，限制了对其相对优势的定量解释。Voronoi、异质TPMS和梯度结构各自覆盖这一复杂性的一部分，但没有一种单独能够弥合工程秩序与天然细胞外基质复杂性之间的差距。该领域的未来前景在于在多尺度架构中同时利用所有三种方法：在宏观尺度采用FGS、在微观尺度采用Voronoi或异质TPMS、并通过计算优化方法为每位患者条件调整参数的结构。这种方法在动物和临床模型中的实验验证仍然至关重要。为系统评估这三种方法 against 第5.1节建立的标准，出现明确区分：Voronoi结构在可预测生物学相关性（模仿松质骨）方面出色并具有参数化设计能力（通过不规则指数），但在第二个条件制造可重复性方面因细支柱桥接和批次变异而挣扎。异质TPMS在参数化设计能力（通过空间场函数高度可控）和制造可重复性（比Voronoi更好的结构完整性）方面出色，但其可预测生物学相关性因缺乏直接体内验证而仍未确立。功能梯度支架（FGS）提供最高可预测生物学相关性（最接近天然皮质-松质梯度）和良好制造可重复性，但其参数化设计能力受限于定义患者特异性梯度轮廓的困难。因此，虽然所有三种方法都表现出"智能无序"的元素，但目前没有一种同时满足所有三个条件。在未来支架的工程设计原则方面，基于文献的批判性综合，弥合工程规则性与天然ECM复杂性之间的差距需要从单一架构设计转向多功能工程原则。出现四种有前景的设计范式：第一，有序-无序复合结构：不是在绝对秩序和无序之间选择，混合结构可利用有序核心（如稳健的TPMS或晶格）的机械强度，同时纳入无序高表面积外围（如Voronoi）以增强细胞附着和骨整合。从制造角度看，多材料增材制造（MMAM）使这成为可行，尽管两种架构之间的界面结合仍是需要优化的挑战。第二，梯度孔设计（FGS）：模仿皮质-松质过渡，梯度设计提供孔隙率和刚度的连续过渡。为增强临床转化，未来研究必须从通用梯度转向患者特异性梯度，利用临床CT数据和AI辅助优化定制梯度轮廓以适应特定缺损部位和载荷条件。第三，多尺度仿生支架：真正的仿生需要桥接宏观（架构）、微观（孔形貌）和纳米（表面化学和胶原纤维排列）尺度。虽然SLM/LPBF技术可控制宏观架构，但整合纳米尺度特征（如自组装肽水凝胶或打印大孔内的电纺纤维）代表具有巨大临床转化潜力的混合制造前沿。第四，动态响应支架：天然骨是活的适应性组织。未来支架应纳入刺激响应材料（如酶可降解交联剂或形状记忆聚合物），响应局部炎症或力学环境改变其力学或生化性质。虽然高度有前景，其临床转化目前受限于监管批准的复杂性和长期生物相容性评估。虽然前述原则强调受控无序的巨大潜力，但必须强调智能无序旨在作为补充设计原则，而非架构秩序的普遍替代。有序架构（如规则晶格和标准TPMS）在特定临床场景中可能仍是首选。例如，在承载临界尺寸缺损（如长骨节段性骨缺损）中，有序结构优越的极限强度和可预测疲劳抗力至关重要。此外，对于监管受限的应用，周期性晶格的确定性质量控制和既定标准使其比异质支架更容易获得临床使用批准。因此，最优设计策略不是完全背离秩序，而是利用秩序可重复性和无序生物学指导性的情境依赖性综合。
第6节为结论与未来展望。本综述旨在解决的核心问题是：完全几何秩序——过去二十年骨支架设计的主导范式——是否根本上是模仿一种基于受控异质性进化而来的组织的适当工具。前几节综合的证据表明，答案不是对秩序的简单二元否定，而是更细致地认识到秩序和无序在不同尺度和不同生物学背景下服务于不同功能。如第2节所述，天然骨的分级架构体现了研究人员所称的"智能无序"：一种既非完美周期性也非随机混沌的结构组织，而是反映数百万年进化优化塑造的有目的异质性。这种组织在多个长度尺度上运作，从宏观皮质-松质梯度到纳米胶原-羟基磷灰石排列，并作为多维信息系统发挥功能，同时向驻留细胞传达力学、生化 and 时间信号。ECM不是被动支架而是主动信号环境，任何模仿骨的尝试都必须考虑这种信息复杂性，而不仅仅是其几何外观。第3节批判性检查了完全有序支架的局限性，证明应力屏蔽、细胞浸润受限和血管化不足等反复挑战不是独立的架构缺陷，而是单一概念缺口的表现。这一缺口源于隐含且很大程度上未经检验的假设：更大几何控制本质上转化为更大生物学保真度。第4节审查的证据来自有序和无序支架之间的直接比较研究，一致表明虽然有序支架在机械强度和制造可重复性方面出色，但无序架构（包括Voronoi、随机TPMS和梯度结构）在细胞浸润、成骨分化、血管生成和骨长入方面提供优越的生物学性能。然而，这些优势伴随着力学可预测性、制造一致性和监管验证方面的权衡。第5节探索了生成受控无序的可用策略，揭示每种方法（无论是Voronoi镶嵌、异质TPMS还是功能梯度支架）仅捕获天然ECM复杂性的一部分。Voronoi结构提供与松质骨最接近的形态相似性，但在制造可重复性和不反映天然骨空间变异的固定不规则指数局限性方面挣扎。异质TPMS通过空间场函数提供强大的分析可控性，但在快速变化边界处的网格生成和低于300 μm的验证方面面临挑战。梯度结构最接近天然骨的分级梯度，但缺乏稳健的体内验证并在患者特异性轮廓定义方面面临挑战。第5.7节强调的可重复性悖论强调了一个关键障碍：受控无序的数学确定性不保证制造一致性，而异质支架标准化质量控制协议的缺失对监管批准构成重大挑战。总之，这些发现得出几个关键结论。第一，秩序或无序哪个"更好"的二元问题根本上是误导的。适当的问题不是哪种架构在绝对意义上优越，而是在什么条件下和对于哪些临床应用每种架构提供力学、生物学和可制造性质的最佳平衡。第二，更大几何控制等同于更大生物学保真度的假设不被现有证据支持。生物学保真度不仅需要几何精度，还需要信息复杂性，包括空间梯度、时间动态和力学生物学反馈机制，这些是有序支架尚未提供的。第三，骨支架设计的未来不在于选择单一架构，而在于在多尺度、患者特异性设计中整合多种方法，利用每种方法的优势同时减轻其各自局限性。智能无序应被视为补充范式而非替代几何秩序，在仅机械可预测性不足的地方提供生物学指导性。从这一分析中出现几个未来方向。第一，迫切需要直接在相同条件下评估Voronoi、异质TPMS和梯度结构的比较体内研究。当前证据分散在不同动物模型、缺损大小和评估协议中，使定量比较具有挑战性。此类研究应采用标准化结果测量，包括基于micro-CT的骨体积分数、组织形态学分析和移植样本的力学测试，以实现有意义的跨研究比较。第二，开发将架构参数（包括不规则指数、空间场函数和梯度轮廓）与定量生物学结果联系起来的经过验证的计算模型对于超越经验设计至关重要。机器学习方法虽有前景，但仍处于概念证明水平，需要与生物系统中的实验验证整合。第三，可重复性悖论必须通过开发专门为异质架构设计的非破坏性、快速和可扩展质量控制协议来解决。这包括建立考虑增材制造固有变异性和每个支架独特性质的统计过程控制方法。第四，监管途径必须演变以适应异质支架的复杂性。当前FDA和CE框架主要针对具有可重复单元的周期性结构设计，不适合具有数千个独特孔的支架。开发接受异质性统计表征而非要求确定性身份证明的新监管标准对于临床转化至关重要。最终，受控无序的目标不是再现随机性，而是在保持工程可控性的同时重建生物复杂性的功能后果。从绝对秩序到工程复杂性的转变代表骨支架设计的范式转变，承认自然的优化标准与conventional工程的标准根本不同。下一个十年的挑战不是选择秩序或无无序之间，而是开发工具、方法和标准，使能够有意设计分级、异质和患者特异性支架，真正再现天然细胞外基质的信息复杂性。
在结论部分，本综述翻译研究结论如下：本综述旨在解决的核心问题是完全几何秩序——过去二十年骨支架设计的主导范式——是否根本上是模仿一种基于受控异质性进化而来的组织的适当工具。综合证据表明答案不是对秩序的简单二元否定，而是更细致地认识到秩序和无序在不同尺度和不同生物学背景下服务于不同功能。天然骨的分级架构体现"智能无序"：既非完美周期性也非随机混沌，而是反映进化优化的有目的异质性。ECM不是被动支架而是主动信号环境，任何模仿骨的尝试都必须考虑信息复杂性而非仅几何外观。完全有序支架的局限性（应力屏蔽、细胞浸润受限、血管化不足）不是独立架构缺陷而是单一概念缺口的表现：更大几何控制本质上转化为更大生物学保真度的隐含未检验假设。直接比较研究表明有序支架在机械强度和制造可重复性方面出色，但无序架构在细胞浸润、成骨分化、血管生成和骨长入方面提供优越生物学性能，伴随力学可预测性、制造一致性和监管验证的权衡。每种受控无序生成方法仅捕获天然ECM复杂性的一部分。关键结论：秩序或无序哪个"更好"的二元问题根本上是误导的；适当问题是每种架构在什么条件下和哪些临床应用中提供最佳平衡。更大几何控制等同于更大生物学保真度的假设不被证据支持；生物学保真度不仅需要几何精度还需要信息复杂性。骨支架设计的未来在于多尺度、患者特异性设计中整合多种方法。智能无序应被视为补充范式而非替代几何秩序。未来方向包括：直接比较体内研究、经过验证的计算模型、非破坏性快速可扩展质量控制协议、以及适应异质支架复杂性的监管途径。最终，受控无序的目标不是再现随机性，而是在保持工程可控性的同时重建生物复杂性的功能后果。从绝对秩序到工程复杂性的转变代表骨支架设计的范式转变，承认自然的优化标准与conventional工程的标准根本不同。下一个十年的挑战不是选择秩序或无无序之间，而是开发工具、方法和标准，使能够有意设计分级、异质和患者特异性支架，真正再现天然细胞外基质的信息复杂性。
