中性粒细胞/淋巴细胞比值预测接受左旋多巴/卡比多巴持续皮下输注（LDp/CDp-CSI）的帕金森病（PD）患者输注部位皮肤结节的发生风险

《Journal of Neural Transmission》：Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts infusion-site skin nodules in Parkinson’s disease patients receiving foslevodopa/foscarbidopa subcutaneous infusion

　　

持续皮下输注foslevodopa/foscarbidopa（LDp/CDp-CSI）是帕金森病（Parkinson’s disease, PD）患者的一种有效治疗手段，但输注部位结节是治疗停药的主要原因。全身性炎症可影响局部皮肤耐受性，然而预测性生物标志物尚未明确。本研究旨在评估中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）对LDp/CDp-CSI期间临床显著输注部位结节（clinically significant infusion-site nodules, PD-CSN）的预测价值，并建立一种临床管理框架以减轻其发生。研究人员前瞻性随访了38例接受LDp/CDp-CSI治疗≥3个月的PD患者。在输注前采集基线免疫学数据。其中30例患者被随访平均11个月，以识别与长期随访皮肤结节相关的因素。结节由盲法评估者进行分类。研究采用组间比较、协方差分析（ANCOVA）、受试者工作特征（ROC）曲线及Kaplan-Meier分析。治疗3个月时，42%的患者为PD-CSN，其基线中性粒细胞计数（P = 0.030）和NLR（P = 0.007）更高，且NLR与结节状态保持独立相关（F = 7.06，P = 0.012）。ROC分析显示其具有可接受的区分度（AUC = 0.73，P = 0.016）。末次随访时，PD-CSN患者表现出更低的基线淋巴细胞计数（P = 0.002）和更高的NLR（P = 0.001）。高基线NLR预测更早的结节发生（P = 0.001）。尽管结节频发，多学科团队监测（包括远程和面对面随访）将治疗停药率限制在5.3%。基线全身性炎症（以NLR反映）可预测LDp/CDp-CSI期间输注部位结节的发生与持续。NLR可作为临床可及的生物标志物用于早期风险分层。多学科监测有助于及时的结节管理和治疗依从性的提升。

左旋多巴仍是帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的主要症状治疗药物，但其长期使用可导致运动并发症，包括运动波动和左旋多巴诱导的异动症（levodopa-induced dyskinesias）。对于优化口服治疗无效或不适合其他器械辅助治疗的晚期PD患者，持续皮下输注foslevodopa/foscarbidopa（continuous subcutaneous foslevodopa/foscarbidopa infusion, LDp/CDp-CSI）可提供稳定的多巴胺能递送，显著改善“开”期时间。然而，输注部位反应如红斑、蜂窝织炎、水肿和结节形成极为常见，可导致高达25%的患者停药。尽管已有管理与预防皮肤副作用的算法，包括严格的注射部位卫生、定期皮肤护理、注射部位轮换、每日或隔日更换针头以及局部皮质类固醇治疗，但结节仍是治疗中断的主要原因。组织学上，结节显示局部中性粒细胞和淋巴细胞浸润，反映慢性炎症过程。这提示全身性炎症活动可能有助于改变局部皮肤耐受性，但炎症生物标志物的预测作用在很大程度上尚未得到探索。中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）是一种易获取的全身炎症标志物，此前已被发现与PD相关。基于此，研究人员假设基线期升高的NLR可能使患者易于发生临床显著输注部位结节，并开展本研究以评估该假设，同时引入一种整合照护模型以支持长期治疗依从性。

研究人员开展了一项前瞻性观察性研究，纳入38例在意大利米兰ASST Gaetano Pini-CTO帕金森研究所开始接受LDp/CDp-CSI的PD患者，随访至少3个月。研究在基线期（开始输注前）采集患者外周静脉血以测定NLR（中性粒细胞计数除以淋巴细胞计数），并进行全面的临床评估，包括运动症状、认知功能及人口学资料。其中30例患者的亚队列被随访平均11个月，以明确长期随访中皮肤结节的相关因素。所有入组患者均接受标准化的皮肤管理方案，包括系统性的皮下注射部位轮换（按腹部象限）、严格的无菌技术、每24小时常规更换套管，以及轻柔的局部按摩。研究采用盲法评估者对结节进行分类，分类标准基于结节的大小和硬度、红斑或其他炎症体征的存在及强度、相关症状（如疼痛）以及对日常活动的干扰或是否需要医疗干预，最终简化为二分类结局（临床显著结节PD-CSN与无显著反应PD-NSR）。随访期间，多学科团队（包括神经科医生和护士专家）通过门诊和远程监测进行主动监督。主要研究结论为：基线NLR升高可独立预测PD-CSN的发生及持续，NLR具有可接受的诊断区分度，高基线NLR与更早的结节发生显著相关；尽管结节发生率较高，但多学科团队监测使治疗停药率控制在5.3%。该发现表明NLR可作为临床可及的生物标志物用于早期风险分层，而标准化多学科监测则有助于及时的结节管理并显著提升治疗依从性。

本研究为前瞻性观察性研究，依托意大利米兰ASST Gaetano Pini-CTO帕金森研究所的连续就诊患者队列。研究在基线期（启动LDp/CDp-CSI前）采集外周静脉血进行全血细胞计数，计算NLR。采用盲法评估系统（护士专家与神经科医生独立评估，不一致时由第三名评估者裁定）对皮下结节进行分类，依据改良的Todd and James标准简化为二分类结局（PD-CSN与PD-NSR）。统计分析采用协方差分析（ANCOVA）校正年龄、性别等协变量，结合受试者工作特征（ROC）曲线评估NLR和淋巴细胞计数的区分效度，并通过Kaplan-Meier法计算无结节生存时间，采用log-rank检验比较高NLR组与低NLR组（以截断值≥2.05分组）。研究同时实施基于意大利复杂门诊模式（Italian Modello Ambulatoriale Complesso, MAC）的多学科监测框架，整合标准化皮肤护理规程和远程及面对面随访。

3个月随访时临床显著结节的出现
在38例患者中，16例（42%）在3个月内发生临床显著结节（CSN）。结节分类的评估者间信度为实质性一致（Cohen's Kappa系数= 0.834，P < 0.001）。与PD-NSR组相比，PD-CSN组基线中性粒细胞计数更高（3.44 ± 0.90 vs. 2.85 ± 0.72 × 10⁹/L，P = 0.030），NLR更高（2.16 ± 0.61 vs. 1.65 ± 0.48，P = 0.007）。主要ANCOVA模型显示，校正年龄、性别、蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评分及体重指数（body mass index, BMI）后，结节状态对中性粒细胞计数（F = 10.856，η_p² = 0.259，P = 0.002）和NLR（F = 7.063，η_p² = 0.186，P = 0.012）均有显著影响。探索性ANCOVA进一步校正foslevodopa等效多巴剂量（foslevodopa LEDD）后，上述关联仍保持显著。ROC分析显示NLR对PD-CSN具有可接受的区分度（AUC = 0.727，95% CI：0.557–0.896，P = 0.016），但中性粒细胞计数无显著区分度（AUC = 0.679，P = 0.063）。探索性最优截断值≥2.05时，敏感度为62.5%，特异度为86.4%。

末次随访时临床显著结节的存在
在30例随访≥6个月的患者中，12例（40%）发生CSN，平均发病时间为3.5个月。PD-CSN组基线淋巴细胞计数更低（1.38 ± 0.31 vs. 1.97 ± 0.50 × 10⁹/L，P = 0.002），NLR更高（2.35 ± 0.53 vs. 1.60 ± 0.51，P = 0.001）。ANCOVA模型显示，校正年龄、性别和BMI（模型1）或额叶评估量表（Frontal Assessment Battery, FAB）评分（模型2）后，结节状态对淋巴细胞计数和NLR均有显著影响。ROC分析显示淋巴细胞计数（AUC = 0.833，P = 0.002）和NLR（AUC = 0.875，P = 0.001）均可鉴别PD-CSN，且NLR表现更优。

生存分析
中位随访时间为8.5个月（范围3–19个月）。低NLR组（N = 24）中20.83%发生事件，而高NLR组（N = 14）中71.43%发生事件。低NLR组至结节发生的时间显著长于高NLR组（14.22个月 vs. 6个月），差异具有统计学意义（log-rank χ² = 10.411，P = 0.001）。

讨论部分指出，CSN在首3个月内于42%的患者中发生，且随时间呈稳定模式；PD-CSN患者基线期中性粒细胞计数和NLR高于无显著反应者，且该关联独立于相关临床及人口学因素；在长期随访中，PD-CSN患者还表现出基线淋巴细胞计数降低伴NLR升高；生存分析进一步证实高基线NLR可预测更早的结节发生。这些数据提示全身炎症状态可能使患者在LDp/CDp-CSI期间易出现局部皮肤不耐受。尽管结节较为常见，但停药率（5.3%）远低于既往3期随机对照试验及真实世界研究（停药率24.5%–44%）的报告水平，这很可能得益于由神经科医生和护士专家通过面对面及远程评估实施的标准管理方案。NLR作为由两种互补白细胞亚群衍生、易于获取的外周炎症指标，可能有助于对不良事件高风险患者进行分层。不同免疫细胞群可能对应炎症反应的不同阶段：中性粒细胞可能参与初始激活，而淋巴细胞亚群调节受损则可能导致炎症持续和结节慢性化。此外，认知功能脆弱（以MoCA和FAB评分降低为反映）及较低BMI在PD-CSN中更常见；然而，ANCOVA分析校正这些因素后，NLR与结节发生的关联仍保持统计显著，提示NLR可能是输注部位病理学的独立生物学关联因素。研究优势包括前瞻性设计、盲法结节评估、高评估者间信度、标准化皮肤管理方案及严谨的统计学方法；局限性包括样本量较小、缺乏组织病理学评估、结节严重程度二分类化可能遗漏严重度梯度等。

本研究表明，系统炎症失调（反映为基线NLR升高）增加了患者在接受LDp/CDp-CSI治疗期间发生和持续临床显著结节的易感性。尽管存在上述免疫学参与，协调的多学科管理仍确保了较低的治疗停药率。鉴于其简便性和临床可及性，NLR可能代表一种有前景的候选生物标志物，可用于探索性风险分层；然而，所提出的≥2.05截断值源自相对较小的单中心队列，需在更大规模的独立队列中接受外部验证。未来研究应整合外周细胞因子谱、免疫细胞表型分析以及皮肤组织学检查，以进一步验证上述观察结果并支持更为个体化的管理策略。