PLA-SPION医用器械标记在磁成像模态中的降解影响因素——一项面向功能成像的体外研究

《Nano Select》：Influencing Factors on the Degradation of PLA-SPION Markers for Medical Devices in Magnetic Imaging Modalities—An In Vitro Study

　　

聚乳酸（PLA）具有可降解特性，是一种用途广泛的聚合物。将PLA与超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）复合后涂覆于医疗器械表面，可使器械在磁粒子成像（MPI）和磁共振成像（MRI）中可视化，从而可能实现医学功能诊断。本研究考察PLA-SPION标记降解的影响因素。研究人员在37°C下至多4周监测SPION质量分数、周围介质/pH、载体材料及初始涂层质量对水解降解的影响。结果表明，与纯PLA相比，加入SPIONs通常降低降解速率；然而在复合材料内部，较高的SPION质量分数提高降解速率。标记在生理pH 7.4下降解相对较快，而更酸性的环境降低降解速率。较轻的初始涂层质量也促进降解，而载体材料对降解速率的影响似乎较小。这些结果有助于更好地理解PLA-SPION标记降解的影响因素，并支持此类标记用于功能成像的可行性。

诊断性血管造影和血管内介入通常在高X线透视下进行，使患者和医务人员暴露于电离辐射。磁粒子成像（MPI）和介入磁共振成像（iMRI）等磁成像模态是无辐射引导介入的有前景替代方案。MPI是一种基于示踪剂的临床前成像模态，通过施加静态和动态磁场可视化超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）的空间分布；其具有无背景成像、高时间与空间分辨率及实时能力，尤其适用于心血管成像和血管内介入监测，近期已有首例人体应用报道。iMRI已是临床无辐射介入方法，但限制其广泛临床应用的障碍之一是缺乏磁共振（MRI）兼容且可见的器械。通过SPIONs标记器械和植入物，可使其在MPI和iMRI中可视化，且MRI与MPI混合成像概念已有演示。现有标记技术多为永久性；近期出现了基于聚乳酸（PLA）的可降解SPION标记。由于PLA降解高度依赖局部环境，功能诊断方法具有可行性：周围介质pH显著影响PLA降解速率；用于血管内支架时，PLA-SPION标记可能有助于检测早期支架内再狭窄或支架移植物感染，因为二者均导致更酸性环境；此外，改变混入PLA的纳米颗粒量可调节降解速率，例如二氧化钛（TiO₂）研究显示纳米颗粒浓度增加可提高降解速率。迄今已有许多研究考察纯PLA降解的影响因素，但PLA与SPIONs混合物的影响因素尚未研究。因此，研究人员研究SPION质量分数、周围介质、pH和载体材料对PLA-SPION混合物水解降解的影响。研究在37°C下至多4周监测降解，结果表明：SPIONs加入通常较纯PLA降低降解速率，但复合材料内部较高SPION质量分数提高降解速率；生理pH 7.4下降解较快，更酸性环境降低降解速率；较轻初始涂层质量促进降解；载体材料影响较小。该研究有助于理解PLA-SPION标记降解因素，并支持其用于功能成像的可行性，对pH依赖成像及MRI/MPI监测药物释放器械具有潜在意义。

技术方法概述（≤250字）：研究人员按已发表方案合成PLA，将SPIONs以0、0.1、1、2、5 wt%（质量分数）混入PLA，采用浸涂法涂覆非磁性玻璃毛细管（minicaps 2 μL，Hirschmann Laborger?te）及镍钛合金（nitinol）丝（DryiC，China；直径0.7 mm，切至约33 mm）载体；用尺寸排阻色谱（SEC）测定PLA分子量；在37°C下，以等渗盐水及NaCl、磷酸盐缓冲盐水（PBS）、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸（HEPES）、Sterofundin等介质进行1 h至4周水解降解实验，每条件每时间点3个独立样品，测质量损失与介质pH；并比较4、6、8 mg初始涂层质量。本研究无临床样本队列。

研究结果如下。3.1 分子量（Molecular Mass of the PLA）：通过SEC测定160°C合成1 h 50 min所得PLA的分子量，得到数均、重均和z均分子量分别为M_n=220 g/mol、M_w=780 g/mol、M_z=1380 g/mol，分散度?=3.55，说明所用PLA分子量较低。3.2 质量分数系列（Mass-Fraction Series）：通过不同SPION质量分数样品在等渗盐水中1周的水解降解实验发现，纯PLA降解最快，平均质量损失61.6±2.0%；加入SPIONs总体降低降解速率；复合材料中0.1 wt%仅12.5±0.9%，1、2、5 wt%分别为33.0±1.7%、43.3±5.6%、50.2±3.9%，表明复合材料内部较高SPION质量分数加速降解，但仍低于纯PLA。3.3 不同介质中的降解实验（Degradation Experiments in Different Media）：通过1周水浴实验监测介质pH漂移和样品质量损失发现，PBS pH 7.4降至约6.8、HEPES pH 7.4降至约7.0、PBS pH 5.2降至约4.1，Sterofundin pH最稳定，NaCl在72 h内快速酸化至约3.6、1周约3.4；pH 7.4下PBS中6 h质量损失95.0±4.3%、1周100±0.0%，HEPES中6 h为10.8±2.0%、1周95.3±8.1%；PBS pH 5.2下6 h为6.5±0.7%、1周79.0±28.4%；Sterofundin pH 5.2下6 h为8.7±2.0%、终点54.5±2.1%；NaCl中最慢，1周43.3±5.6%。结论是pH 7.4下降解快于pH 5.2，且介质本身也影响降解，PBS pH 5.2快于同pH的Sterofundin和NaCl。3.4 载体材料（Carrier Material）：通过玻璃毛细管与镍钛丝载体在等渗盐水中4周降解比较发现，前3周镍钛丝上质量损失80.1±0.7%、玻璃毛细管81.6±1.6%，28 d时镍钛丝89.8±2.8%、玻璃毛细管86.4±4.0%，二者降解速率总体相当，载体材料影响似乎较小。3.5 初始涂层质量（Initial Coating Mass）：通过不同初始涂层质量样品在等渗盐水中4周降解实验发现，4 mg组7 d质量损失77.5±0.5%，6 mg组48.8±1.0%，8 mg组43.3±5.6%，表明较低初始涂层质量促进降解。

讨论部分总结：讨论指出，SPIONs使PLA涂层在MPI中产生信号并可视化，同时因磁化率伪影也可用于MRI定位；可降解标记的降解与局部环境耦合，pH依赖降解对炎症部位、支架移植物感染早期检测及药物洗脱支架（DES）降解和释药状态监测具有潜在价值，但需充分理解影响因素。机制上，SPIONs加入可增加PLA结晶度从而降低降解速率，而PLA-颗粒界面可通过毛细效应和裂纹促进介质渗透，可能解释复合材料内较高SPION质量分数提高降解速率；前期研究提示SPIONs在PLA降解过程中几乎不脱离。介质实验中，NaCl因PLA降解产物乳酸释放而快速酸化至约pH 3.5，接近PLA最低降解速率pH，故降解慢；缓冲介质pH下降较慢，故降解较快。生理pH 7.4下静态条件<2 h的快速降解表明当前合成PLA基质稳定性不足，SEC所示低分子量（780 g/mol）支持这一点，需提高分子量以延长耐久性。镍钛丝与玻璃毛细管降解相似但非完全一致，初始较慢可能与镍钛丝轻微磁化对SPIONs及PLA基质施加磁力有关，28 d差异可能受玻璃毛细管管腔残留质量测量误差影响。限制包括PLA分子量低导致降解过快、观察期较短、仅静态条件、未建立降解与信号变化相关性、多数实验使用玻璃毛细管、需进一步研究支架/线圈等植入物及导丝/导管聚合物等其他表面材料，且每组3个样本未作统计分析，小差异可靠性有限。研究结论翻译：本工作研究了PLA基医疗器械标记在磁成像模态中的降解影响因素。结果证实，在SPIONs存在时降解高度依赖pH，这对功能性的pH依赖成像或MRI和MPI中药物释放器械监测的潜在应用很有前景。尽管仍需进一步研究以优化标记并充分理解其降解，但应用场景似乎可行，是未来功能成像的有前景技术。