《Journal of Diabetes Investigation》：Diagnostic model based on machine learning with multi-feature analysis for diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes: A single-center retrospective study
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目的：糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病常见且严重的并发症，给社会和个人造成显著经济负担。因此，早期识别和诊断对DPN的预防和治疗至关重要。本研究旨在基于多种不同特征开发机器学习（ML）模型，以预测2型糖尿病（T2DM）患者发生DPN的风险。方法：研究人员回
目的：糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病常见且严重的并发症，给社会和个人造成显著经济负担。因此，早期识别和诊断对DPN的预防和治疗至关重要。本研究旨在基于多种不同特征开发机器学习（ML）模型，以预测2型糖尿病（T2DM）患者发生DPN的风险。方法：研究人员回顾性审查了2024年5月至2024年7月于江湾镇街道社区卫生服务中心全科医学科筛查DPN的770例T2DM患者资料。数据包括用于基线描述分析的91个变量。数据集按7:3比例分为训练集和测试集用于模型评价，并采用Boruta算法进行特征选择。使用11种ML算法开发DPN诊断模型。应用受试者工作特征曲线下面积（AUC）、校准曲线和决策曲线分析（DCA）评价模型性能，并采用Shapley加法解释（SHAP）方法解释模型性能和特征重要性。结果：研究纳入770例T2DM患者，平均年龄70.88 ± 5.88岁，26.62%（205/770）患有DPN。结合评价结果，研究人员选择包含神经学检查的逻辑回归（LR）、极端梯度提升（XGBoost）和轻量梯度提升机（LGBM）模型作为表现最佳的算法。基于三个模型的变量重要性排序及重叠分析，研究人员识别出12个关键预测因子。在三个模型中，音叉试验、踝反射（AR）和温度感觉试验（TST）均被识别为排名前三的重要预测因子。同时，XGBoost模型中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和LGBM中的总胆固醇（Tch）是预测DPN的重要特征。此外，排除神经学检查结果后，LDL-C和Tch仍为具有高贡献度的重要指标。结论：ML方法有助于建立性能稳定的诊断模型；同时，使用可解释的SHAP方法可增强模型的临床适用性。
研究背景：糖尿病仍是全球重大健康挑战，DPN是糖尿病最常见的慢性并发症之一，与死亡率增加相关，并可导致对称性下肢感觉疼痛、非典型疼痛、麻木、针刺感、灼热感、神经运动功能障碍，以及足溃疡和下肢截肢等。DPN及其相关并发症给个人和社会带来显著经济负担。美国糖尿病协会（ADA）建议所有T2DM患者在诊断时评估DPN，1型糖尿病患者在诊断后5年评估，并至少每年复查。然而，DPN管理仍需改善：在1型糖尿病中，血糖控制可延缓DPN进展；但在T2DM中，血糖控制对DPN进展作用较小，且T2DM患者诊断时可能已存在DPN，患病率随年龄和糖尿病病程增加。因此，有必要建立早期识别DPN风险因素的预测系统。既往ML预测模型多基于一般人口学信息、实验室指标、眼面部图像变化和中医指标等，已报道糖尿病病程、空腹血糖升高、较高体重、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平和高血压等风险因素，但仍有多个DPN风险因素需要识别和管理。因此，本研究旨在将血压、不同类型血细胞、合并症、足部皮肤状况、糖尿病周围血管病变筛查结果及DPN临床筛查试验结果等更多特征纳入诊断模型变量集，分析DPN，为DPN防治提供临床价值。
研究人员开展了一项单中心回顾性研究，纳入2024年5月至7月江湾镇街道社区卫生服务中心全科医学科筛查DPN的770例T2DM患者，收集91个变量，按7:3分为训练集和测试集，采用Boruta算法筛选特征，构建11种ML模型，并以AUC、校准曲线和DCA评价模型，以SHAP解释模型和特征重要性。研究结论为：包含神经学检查的LR、XGBoost和LGBM模型表现较佳；三个模型重叠分析识别出12个关键预测因子，音叉试验、AR和TST为前三重要预测因子；XGBoost中的LDL-C和LGBM中的Tch为预测DPN的重要特征；排除神经学检查后，LDL-C和Tch仍为高贡献度重要指标。其意义在于ML方法有助于建立性能稳定的诊断模型，可解释SHAP方法可增强模型临床适用性，为T2DM患者DPN高危人群早期识别和医疗干预提供工具。
关键技术方法：回顾性纳入2024年5月至7月江湾镇街道社区卫生服务中心全科医学科筛查DPN的770例T2DM患者资料，收集91个变量；按7:3分为训练集和测试集；采用Boruta算法筛选特征；构建11种ML模型（catboost、决策树、梯度提升树（GBM）、lasso回归、朴素贝叶斯、神经网络、支持向量机（SVM）、LR、随机森林（RF）、XGBoost、LGBM）；以10折交叉验证下的AUC、校准曲线和DCA评价模型；用SHAP解释模型及特征重要性。
研究结果：
基线特征：本研究纳入770例T2DM患者，其中DPN 205例、非DPN 565例，描述91个临床变量。尿糖（GLU-U）、尿酮体（KET）、干皮、裂隙、真菌感染（FI）、糖尿病周围血管病变筛查（DPAD-S）、冠状动脉疾病（CAD）、卒中、糖尿病肾病（DN）在DPN组与非DPN组间差异有统计学意义（P<0.05）；音叉、AR、针刺试验和TST异常结果及年龄、平均血压（MBP）、估算肾小球滤过率（eGFR）、碱性磷酸酶（ALP）、尿素氮（Urea）、Tch、LDL-C、尿酸（UA）、尿比重（SG）、糖化血红蛋白（HbA
1c）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）、中性粒细胞百分比（NEUT%）、淋巴细胞百分比（LYMPH%）和单核细胞绝对计数（MONO#）组间差异有统计学意义（P<0.05）。
特征选择：91个变量包括56个连续变量和35个分类变量，采用Boruta算法筛选出17个变量：TST、音叉、AR、尿微量白蛋白/尿肌酐（UMALB/UCR）、DPAD-S、尿微量白蛋白（U-mALB）、LDL-C、中性粒细胞绝对计数（NEUT#）、MBP、LYMPH%、Tch、Urea、白细胞（WBC）、NEUT%、收缩压（SBP）、针刺试验和eGFR；排除TST、音叉、AR、针刺试验4个神经学检查相关变量后，其余13个变量进入后续分析。
建模与评价：基于含神经学检查的17个变量构建11个模型。训练集中，LGB和XGBoost校准曲线较稳定，全部模型AUC范围为0.971～1，DCA显示GBM和RF净获益面积较大；测试集中，LR和SVM校准曲线表现良好，AUC表现稳定，DCA显示LR、GBM和RF优于其他模型；综合选择LR、XGBoost和LGBM为最终风险预测模型。
排除神经学检查结果的13个变量：同样建立11个ML模型，与含神经学检查模型相比AUC下降；综合校准曲线、AUC和DCA，表现最佳的三个模型为RF、XGBoost和GBM，所选模型AUC范围为0.626～0.806，提示性能稳定。
模型解释：含神经学检查模型中，SHAP显示XGBoost、LGB和LR均将音叉、AR和TST列为前三重要预测因子，XGBoost中的LDL-C和LGBM中的Tch为预测DPN的重要特征；排除神经学检查模型中，XGBoost中LDL-C仍为显著特征，Tch和LDL-C的SHAP值升高均对阻止DPN发生起作用。
SHAP方法分析：含神经学检查的三模型重叠分析识别12个枢纽特征：MBP、eGFR、Urea、Tch、LDL-C、U-mALB、UMALB/UCR、NEUT%、LYMPH%、音叉试验、AR和TST；依赖图显示一定范围内Urea、Tch、U-mALB、UMALB/UCR和NEUT%升高时SHAP值增加，而MBP、eGFR、LDL-C和LYMPH%升高时SHAP值降低；音叉、AR和TST阳性结果与DPN正相关；并观察到MBP与SBP、eGFR与Urea、Urea与WBC、Tch与UMALB/UCR、LDL-C与Tch、U-mALB与UMALB/UCR、NEUT%与LYMPH%、音叉与Urea、AR与U-mALB、TST与MBP等交互关系。排除神经学检查的三模型前十特征重叠分析识别8个特征：SBP、MBP、eGFR、Urea、LDL-C、UMALB/UCR、WBC和LYMPH%；并发现SBP与MBP、eGFR与LDL-C、Urea与UMALB/UCR、LDL-C与SBP、UMALB/UCR与LYMPH%、WBC与MBP、LYMPH%与WBC等交互关系。
讨论部分总结：DPN是糖尿病患者生活质量下降的主要驱动因素，可导致疼痛、感觉丧失、步态不稳、损伤、足溃疡和截肢，并增加医疗成本，因此开发易理解、易使用的预测工具对早期诊断、预防措施和治疗结局具有重要意义。既往DPN预测模型主要关注实验室指标、中医症状和舌象、足底压力分析、预后营养指数和生物标志物等，ML应用多采用一两个模型或从多个模型中选择一两个。本研究从众多相关变量中采用数据驱动的筛选方法识别关键预测因子，最终提出三个易于临床实施的ML预后预测工具。LR是线性回归的扩展，可评估一个或多个预测变量与二分类因变量的关联并估计特定结局风险；XGBoost以残差作为下一次迭代初始猜测值，可有效减少过拟合；LGB基于决策树算法构建，主要优势是显著加速训练算法。含神经学检查的三个模型均将音叉、AR和TST列为前三重要预测因子，排除神经学检查后模型AUC下降，提示神经学检查结果对诊断性能有实质贡献。讨论引用相关研究指出，128 Hz音叉试验和踝反射可作为DPN筛查工具；音叉试验低成本，检测大纤维神经病变；在Takahara M等的LR模型中，大趾和第五趾振动感觉与压力感觉受损独立相关（均P<0.01）；以密歇根神经病变筛查工具（MNSI）为金标准时，128 Hz音叉试验敏感性和准确性分别为72.5%和81.4%，优于10 g Semmes Weinstein单丝（SWM）试验的69.7%和79.7%，二者联合可提高至89.5%和86.5%；以振动感知阈值（VPT）为金标准时，音叉试验敏感性最低为62.5%，但特异性和准确性最高，分别为95.3%和78.9%；其敏感性不稳定可能与异常判定标准、DPN诊断标准及患者和研究者主观性有关。AR由胫神经直接支配，异常可直接反映神经病变进展，其敏感性可达90.7%但特异性最低为37.3%，另一研究报告特异性87.2%、敏感性55.2%，以VPT为标准时AR敏感性、特异性和诊断准确性均超过80%。TST使用一端金属、一端聚合物的简单温度感知检测器分别提供冷热感觉，特异性可超过90%但敏感性不高，部分文献低至20%，可能受室内温度要求及受试者主观判断影响。LDL-C与DPN关系方面，沙特阿拉伯研究显示高脂血症与T2DM患者DPN风险增加显著相关，二元LR分析显示LDL-C与DPN显著相关且风险更高；LDL-C水平升高与DPN密切相关，可作为T2DM患者DPN指标，可能与小型LDL-C颗粒尺寸和神经病变独立相关；但已发表meta分析显示DPN患者LDL-C显著降低，Bansal D等也证实T2DM合并DPN患者LDL-C低于无DPN者，与本研究发现低LDL-C水平与DPN诊断相关一致；他汀治疗普遍，但既往研究显示调整他汀治疗未能消除LDL-C与DPN的关联；机制可能与氧化环境增加有关，LDL-C氧化形成氧化型低密度脂蛋白胆固醇（ox-LDL-C）可反映病理炎症反应严重程度，应努力防止LDL-C氧化以抑制DPN进展。基于ML，本研究还发现LDL-C水平降低时Tch水平也降低，DPN风险相应增加；Tch在DPN组低于非DPN组，可能与Tch与神经系统密切关联及其为髓鞘发育必需元素有关；胆固醇影响细胞膜柔性和通透性，低浓度时对膜组成影响较小，浓度增加时膜变得更为有序；低Tch和LDL-C导致糖尿病神经损伤时，神经突再生所需胆固醇供应不足；仍需机制研究阐明胆固醇不同成分与DPN关系。研究优势为建模前进行特征选择使变量更有针对性，建立十余个ML模型后综合分析并最终识别含与不含神经学检查各三个模型进行比较，且用ML分析特征间正负关系。局限为单中心单人群研究，未来需多中心多人群研究；为回顾性研究，所有参与者均已在T2DM基础上筛查DPN，若前瞻性研究纳入健康个体作为对照，预测结局可能不同；未进一步研究所有变量对DPN影响是否存在正负阈值范围。研究结论翻译：总之，研究人员建立了六个预测模型，每个模型均整合临床可行的预测指标。利用模型中的风险因素有助于早期识别T2DM患者中的DPN高危人群，并通过医疗干预降低DPN发生率。例如，LDL-C和Tch水平变化在DPN进展中具有重要预测作用。基于本单中心模型，研究人员计划未来开展多中心外部验证，以增强模型普适性。
