《Pharmacological Reviews》：The Aging Brain and Epilepsy: Current Knowledge and Novel Therapeutic Targets
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无诱因发作与癫痫的患病率和发病率在老年人群（≥65岁）中显著升高，最常见继发于脑血管疾病或阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）等神经退行性过程。此类晚期起病癫痫（late-onset epilepsy, LOE）面临独特临床挑战，包括
无诱因发作与癫痫的患病率和发病率在老年人群（≥65岁）中显著升高，最常见继发于脑血管疾病或阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）等神经退行性过程。此类晚期起病癫痫（late-onset epilepsy, LOE）面临独特临床挑战，包括药物代谢改变与药效学变化。尽管存在上述特点，新型抗癫痫发作药物（antiseizure medications, ASMs）的临床前开发中很少纳入衰老动物模型。研究人员围绕LOE发病与治疗的基础细胞生理及药理学机制提供系统性视角：衰老啮齿动物表现出显著改变的惊厥易感性，包括由衰老大脑生理变化导致的局灶性发作与癫痫发生（epileptogenesis）易感性增加；但同时，衰老啮齿动物与老年患者对多种经典ASMs的抗惊厥效应敏感性增强。研究人员指出，这种增强疗效不仅由药代动力学改变驱动，还源于复杂的药效学转移，包括GABAA受体与谷氨酸受体亚基组成改变、离子通道修饰及代偿性网络适应，其背景为神经炎症、氧化应激与衰老细胞（senescent cells）蓄积——这些均为癫痫中新兴的治疗靶点。最后，本综述探讨AD与癫痫的交叉，并评估mTOR抑制、清除衰老细胞药物（senolytics）、sirtuin激活剂与NRF2诱导剂等实验性治疗通路潜力。通过整合基础细胞机制与体内预临床数据，研究人员强调在ASM发现流程中纳入衰老动物模型的迫切性，以成功识别LOE新疗法并为衰老大脑定制治疗。
论文解读：《衰老大脑与癫痫：当前认知与新型治疗靶点》发表于《Pharmacological Reviews》，针对晚年起病癫痫这一日益突出的公共健康议题展开系统性评述。
研究背景方面，无诱因发作与癫痫在老年人群中的患病率与发病率明显上升，LOE现已占所有新发癫痫病例约半数。与多数癫痫不同，LOE通常继发于获得性病变，以缺血性脑血管疾病为主导病因，也可与AD等神经退行性疾病共病。临床治疗面临四大难题：老年人药物代谢能力下降、对认知与神经不良反应更敏感、多药联用普遍、ASM作用脑靶标受衰老重塑影响。然而，新型ASM临床前研发长期忽视衰老动物模型，导致针对衰老大脑的疗法发现受限。在此背景下，研究人员整合基础与临床前证据，阐明衰老相关惊厥易感性改变、ASM药效学增强机制，并梳理新兴靶向路径。
关键技术方法上，研究人员采用跨物种年龄对应框架，以≥20月龄大鼠与≥18月龄小鼠作为衰老模型；利用电刺激、戊四氮（pentylenetetrazole, PTZ）、红藻氨酸（kainate）、匹罗卡品等诱发急性发作，结合点燃（kindling）与癫痫持续状态（status epilepticus, SE）模型评估癫痫发生；通过海马切片场电位记录分析网络兴奋性；并借助脑缺血（大脑中动脉阻塞）与创伤性铁离子注射等病因相关模型模拟LOE；药效学部分以MES与PTZ测试定量ED50 ，配合血浆与脑浓度及运动毒性检测，且引入AD转基因队列交叉验证。
研究结果依原文结构浓缩如下。
II. 衰老急性发作与癫痫模型。研究人员发现衰老啮齿类中枢发作易感性总体增强，尤其海马依赖发作；但强直后肢伸展等行为终点受肌少症与运动衰退干扰，需区分行为表达与电生理阈值。种属与诱发性模型差异显著：PTZ与kainate在老龄鼠更易泛化，老龄鼠kainate致SE剂量ED50 下降；海马切片显示齿状回滤过功能减弱、CA3网络约束下降。
II.C 癫痫发生。点燃速率呈物种与位点差异：老龄大鼠杏仁核点燃变慢，而小鼠海马点燃更快、后放电延长；SE后自发反复发作（spontaneous recurrent seizures, SRS）在老龄鼠发生率与严重度更高，归因于抑制性GABA能中间神经元丢失与网络兴奋/抑制失衡。
II.D 病因相关模型。脑卒中与创伤模型证实老龄动物早期发作与迟发癫痫更易出现且死亡率高，贴近LOE临床病因谱。
II.E 性别因素。雌性老龄鼠对kainate损伤更敏感，但易感性增高趋势在两性中成立，且受品系影响。
III. ASM药效。研究人员揭示老龄鼠对苯巴比妥（phenobarbital, PB）、乙酰唑胺、CO2 及苯妥英（phenytoin, PHT）敏感性增强，且非单纯药代动力学所致：脑碳酸酐酶（carbonic anhydrase, CA）II上调、GABAA 与谷氨酸受体亚基重排、离子通道修饰共同拓宽治疗窗。PB抗惊厥增益远大于神经毒性增益。
IV. 细胞与分子机制。衰老伴随神经炎症、氧化应激、衰老细胞蓄积；CA II在衰老脑与AD海马升高，连接酸中毒调节与Aβ病理。
AD与癫痫交叉部分显示，APP/PSEN1等转基因鼠出现自发电尖波、高频振荡与惊厥易感性增强，Aβ寡聚体水平比APP表达更能预测痫样活动。
新型靶点部分，研究人员评估mTOR抑制、senolytics、sirtuin激活剂、NRF2诱导剂，作为逆转衰老相关兴奋毒性与神经血管障碍的潜在路径。
讨论与结论翻译：LOE的病理生理由衰老大脑结构、分子与功能重塑共同驱动，涵盖抑制回路退化、突触可塑性下降、基因转录协调丧失及炎症氧化背景。ASM在老龄个体呈现药效学与药代动力学双重敏感，临床需慢滴定与窄窗用药。当前证据缺口在于预临床研发缺失衰老模型，致使靶点转化偏离真实人群。研究人员结论指出，必须将老龄啮齿动物系统纳入ASM发现与验证流程，并针对神经炎症、细胞衰老、线粒体应激与AD相关通路开发机制导向疗法，方能实现衰老大脑癫痫的精准治疗。
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把解读压缩成结构化学术笔记 对比各模型结论与临床转化价值 把解读压缩成结构化学术笔记 对比各模型结论与临床转化价值
