《Progress in Neurobiology》：Effect of Electrical Stimulation on Remyelination in Preclinical Models of Multiple Sclerosis: A Systematic Review
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多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的慢性炎性及神经退行性疾病，其病理特征为局灶性脱髓鞘、轴突损伤及进行性网络功能障碍。尽管疾病修饰疗法（DMTs）在减少复发和抑制炎症活动方面显著改善了MS的管理，但许多患者仍持续累积不可逆的残疾，进行性MS对免疫靶
多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的慢性炎性及神经退行性疾病，其病理特征为局灶性脱髓鞘、轴突损伤及进行性网络功能障碍。尽管疾病修饰疗法（DMTs）在减少复发和抑制炎症活动方面显著改善了MS的管理，但许多患者仍持续累积不可逆的残疾，进行性MS对免疫靶向治疗 largely 反应不佳，且免疫抑制本身并不能可靠地恢复丧失的神经功能或重建受损的髓鞘。电刺激（ES）及相关神经调控方法在此背景下受到关注，因为髓鞘形成并非静态的发育过程，而是一种动态的、活动依赖性的现象。临床前证据表明，ES可促进活动依赖性髓鞘修复，支持少突胶质细胞分化和髓鞘恢复，并与减轻神经炎症及改善功能结局相关。然而，ES能否直接影响体内髓鞘形成、哪些刺激模式和参数方案最为关键，以及功能改善是否伴随可测量的髓鞘结构变化，目前仍不清楚。本系统综述综合了ES在MS相关动物模型中的临床前文献，旨在阐明ES是否以及如何影响髓鞘再生，识别与髓鞘相关效应相关的刺激模式，并梳理与未来转化策略相关的继发性神经炎症和行为学结局。研究遵循PRISMA指南进行，并在PROSPERO前瞻性注册。对PubMed-MEDLINE、Embase和Scopus数据库进行了系统检索，纳入标准为：以电刺激为主要实验干预的对照体内哺乳动物研究，包含假刺激或无刺激对照组，并报告髓鞘相关损伤或修复结局。共纳入6项符合条件的研究，涵盖实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）、铜酮和溶血磷脂酰胆碱（LPC）等脱髓鞘模型，涉及迷走神经刺激（VNS）、经颅直流电刺激（tDCS）和外周神经刺激（PNS）等模式。叙述性综合显示，ES与髓鞘相关蛋白表达增加、少突胶质细胞数量增多、结旁结构改善、脱髓鞘面积减少及电生理传导恢复相关。非侵入性ES模式可能具有更大的转化可行性。这些发现表明，ES可能通过活动依赖性少突胶质细胞分化和神经炎症抑制的双重机制促进髓鞘再生，为将髓鞘敏感的生物标志物纳入临床转化研究提供了理论基础。
论文解读文章
一、研究背景与目的
多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的慢性炎症性和神经退行性疾病，全球约有280万人受累。其病理核心为局灶性脱髓鞘、轴突损伤和进行性神经网络功能障碍。尽管过去三十年来，疾病修饰疗法（DMTs）通过减少复发频率和抑制炎症活动显著改善了MS的管理，尤其在复发-缓解型患者中效果明显，但治疗缺口依然突出：许多患者持续累积不可逆的残疾，进行性MS对免疫靶向治疗 largely 反应不佳，免疫抑制本身并不能可靠地恢复已丧失的神经功能或重建受损的髓鞘。长期残疾与累积性神经轴突丢失及慢性脱髓鞘病灶的持续存在密切相关，而内源性修复机制在这些病灶中往往失效。
在此背景下，电刺激（ES）及相关神经调控方法引起了研究者的关注。髓鞘形成并非静态的发育过程，而是一种动态的、活动依赖性现象。早期研究已证明，增加轴突电活动可促进CNS髓鞘形成，而阻断动作电位则抑制髓鞘形成。后续研究进一步识别了活动依赖性轴突-胶质信号通路，包括星形胶质细胞介导的机制，将神经元放电与少突胶质细胞成熟和髓鞘产生偶联。体外研究，特别是区室化神经元-胶质共培养模型结合特定ES方案，已证明ES可在受控条件下增强少突胶质细胞生成和髓鞘形成，为基于神经调控的策略提供了概念验证证据。然而，体外系统无法重现MS特征性的免疫反应、轴突损伤和胶质异质性之间的复杂相互作用，凸显了体内验证的重要性。
尽管临床领域正在扩展，但ES能否直接影响体内髓鞘形成、哪些刺激模式和参数方案最为关键、功能改善是否伴随可测量的髓鞘结构变化，这些问题仍不清楚。临床方面，ES在MS中的应用主要集中于症状调节和康复增强，而非直接促进髓鞘再生。因此，临床前研究对于将刺激范式映射到髓鞘形成结局、解释新兴临床发现至关重要。本系统综述旨在综合ES在MS相关动物模型中的临床前文献，阐明ES是否以及如何影响髓鞘再生，识别与髓鞘相关效应相关的刺激模式，并梳理继发性神经炎症和行为学结局，为未来转化策略提供依据。
二、研究设计与主要技术方法
研究人员按照PRISMA声明严格开展系统综述，并在PROSPERO前瞻性注册（注册号：CRD420251134584）。对PubMed-MEDLINE、Embase和Scopus三个数据库进行了从建库至2026年1月的系统检索。检索策略结合了受控词汇和关键词，涵盖电刺激相关术语（"electrical stimulation"、"neuromodulation"、"brain stimulation"、"transcranial direct current stimulation"、"transcranial alternating current stimulation"、"vagus nerve stimulation"、"peripheral nerve stimulation"、"spinal cord stimulation"、"deep brain stimulation"）以及"preclinical"或"in vivo"和"multiple sclerosis"等限定词。纳入标准为：受控的体内哺乳动物研究，以电刺激为主要实验操作，包含假刺激或无刺激对照组，并报告髓鞘相关损伤或修复结局。排除标准包括：仅体外研究、非电刺激模式（经颅磁刺激或超声）以及与髓鞘无关且与MS不相关的损伤模型。两名研究者独立进行筛选和数据提取。偏倚风险评估采用SYRCLE工具，由两名独立评审者评估序列生成、分配隐藏、随机饲养、研究者盲法、结局评估者盲法和结局数据完整性等十个领域。由于纳入研究在刺激方案、疾病阶段、靶解剖结构和测量指标方面存在异质性，定量荟萃分析受限，结果按照临床前系统综述最佳实践指南以叙述性综合方式报告。
三、研究结果
3.1 研究筛选与质量评估
从Embase、PubMed和Scopus共识别出537条记录，经标题标准化去重后，413条唯一记录进入标题/摘要筛选。经聚焦筛选后，保留8篇同行评审研究论文和15篇会议摘要。全文评估后，6项研究符合系统综合条件。两项研究被排除：一项因ES仅作为间充质干细胞治疗的辅助手段，无法将效应归因于ES本身；另一项为同一数据集的伴生数据描述论文。SYRCLE偏倚风险评估显示，大多数研究在序列生成、基线特征和选择性结局报告方面为低风险；分配隐藏、随机饲养和盲法程序等若干领域因报告不完整多为不清楚；无研究被判定为高风险偏倚，表明整体方法学质量可接受。
3.2 研究特征
六项临床前研究均采用啮齿类MS相关脱髓鞘模型。三种互补的模型系统被用于捕捉疾病的不同病理和时间方面：实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模拟免疫介导的脱髓鞘和神经炎症；铜酮和溶血磷脂酰胆碱（LPC）毒素诱导模型用于将脱髓鞘与外周免疫激活解耦，专门研究内源性髓鞘再生过程。ES作为主要干预手段，涵盖侵入性和非侵入性神经调控方法，刺激范式针对预防性、修复性或恢复期目标。髓鞘结局通过直接的结构和分子测量评估，包括MBP免疫染色和LFB染色。
3.3 侵入性电刺激的效果
两项研究探讨了迷走神经刺激（VNS）作为侵入性神经调控方法。Natarajan等人（2024）在Lewis大鼠EAE模型中应用颈VNS（1 mA，60秒序列，每日三次，第7至21天），结果显示脊髓髓鞘完整性显著保留，LFB定义的脱髓鞘减少44%（p=0.20，未达统计学显著），髓鞘相关转录本显著上调：Mbp（2.35倍，p<0.05）、Mog（3.47倍，p<0.01）和Plp（3.23倍，p<0.01）。Bachmann等人（2024b）在雌性Lewis大鼠LPC诱导的胼胝体局灶性脱髓鞘模型中采用植入式袖套电极进行VNS，持续循环VNS（1 mA，30 Hz，250 μs脉冲）使强度校正的脱髓鞘体积较假刺激组显著减少57.4%。髓鞘再生阶段Olig2?细胞数从3天时的1191 ± 224 × 10?? cells/mm2增加至11天时的2993 ± 760 × 10?? cells/mm2，与伴随髓鞘再生的少突胶质细胞再增殖一致。
3.4 非侵入性电刺激的效果
三项研究探讨了经颅直流电刺激（tDCS）。Marenna等人（2022）在C57BL/6小鼠EAE炎症高峰期（免疫后第3至7天）应用阳极和阴极tDCS（325 μA，每天10分钟，共5天），阴极刺激保留了髓鞘完整性但未显著改变MBP表达。Rossi等人（2024）在铜酮诱导的皮层脱髓鞘恢复期应用阳极tDCS（325 μA，每天10分钟，共5天），观察到视神经MBP免疫反应性增加（61.74% vs 假刺激57.28%，p=0.01）。后续研究（Rossi等人，2026）将阳极tDCS与自主跑轮运动结合，阳极tDCS单独显示胼胝体MBP表达高于假刺激的趋势（38.48% vs 28.91%），联合干预组MBP水平最高（48.42%）。
3.5 微创外周神经刺激的效果
Ayanwuyi等人（2022）将刺激方案（20 Hz，100 ms脉冲宽度，3 V，持续1小时）应用于大鼠LPC局灶性背柱脱髓鞘模型，在损伤后第7天开始刺激以靶向髓鞘再生阶段。14天内，接受刺激的动物在脱髓鞘区域内表现出更高的Mbp阳性轮廓、Olig2?细胞数增加（约800/mm2，p<0.0001 vs 非刺激对照）以及Caspr?结旁组织恢复至接近幼稚水平的三分之一。
3.6 视觉诱发电位与髓鞘结局
定量髓鞘分析与ES后结构和功能修复指标改善一致相关。Rossi等人（2024）报告铜酮处理小鼠接受阳极tDCS后视神经MBP增加（61.74% vs 57.28%，p=0.01），伴随VEP N1潜伏期显著缩短（53.52 ± 2.36 vs 56.84 ± 2.02 ms，p=0.0002）。Rossi等人（2026）进一步证实联合刺激和运动训练下MBP表达协同增强（48.42% vs 28.91%），胼胝体脱髓鞘面积减少，VEP潜伏期改善（-4.47 ± 3.82 ms vs +1.78 ± 3.76 ms，p<0.0001）。Bachmann等人（2024b）显示VNS使脱髓鞘体积减少57.4%；Natarajan等人（2024）报告脊髓脱髓鞘减少44%的趋势并伴随Mbp、Mog和Plp上调。
3.7 神经炎症标志物
六项研究评估了神经炎症调节。两项VNS研究均显示刺激显著抑制促炎介质：Natarajan等人（2024）报告IL-17、IFN-γ和IL12降低，小胶质细胞活化减少（Iba1?面积从6.46 ± 0.90%降至1.56 ± 0.41%，p=0.008），iNOS?促炎表型向抗炎M2表型显著转变；Bachmann等人（2024b）报告脱髓鞘病灶内Iba1和GFAP免疫反应性降低。tDCS模型中，Marenna等人（2022）记录阴极刺激后EAE皮层Iba1减少；Rossi等人（2024，2026）在阳极方案下观察到皮层胶质活化降低。PNS研究（Ayanwuyi等人，2022）显示ED1?巨噬细胞和TNF-α表达降低，Arg1上调。
3.8 行为学结局
三项研究报告了行为学终点。Natarajan等人（2024）在EAE模型中显示VNS后累积EAE评分降低、疾病持续时间缩短。Rossi等人（2024，2026）报告阳极tDCS后感觉运动协调和运动学习能力增强，尤其与康复运动结合时效果显著。
四、讨论与结论
讨论部分指出，临床前证据综合表明ES可能通过双重机制促进髓鞘再生：神经元活动依赖性少突胶质细胞分化和神经炎症信号抑制。这些发现与活动依赖性髓鞘形成的更广泛神经生物学一致，即神经元放电通过BDNF–TrkB和TGF-β1信号通路促进轴突-少突胶质细胞偶联和适应性髓鞘重塑。ES诱导的小胶质细胞活化减弱和Olig2、Sox10表达增加，与既往关于抑制M1型炎症级联允许OPC成熟和髓鞘鞘重建的报道一致。研究还指出，当前早期阶段临床试验主要关注ES干预在MS中的安全性、症状调节和功能结局，尚未纳入直接髓鞘敏感成像指标。将磁化传递率、髓鞘水分数、定量T1/T2映射和纵向视觉诱发电位等髓鞘敏感生物标志物整合到临床试验中，将增强转化效度。
结论部分总结：在免疫介导、毒素诱导和局灶性脱髓鞘范式中，ES与髓鞘再生的结构和功能指标改善相关，包括髓鞘相关蛋白表达增强、结构组织改善和电生理传导恢复。这些效应在tDCS、VNS和PNS等多种神经调控模式中均有报道，但结局因刺激模式、参数选择和疾病阶段而异。当前证据来自相对较少的研究，刺激范式异质性大，随机化和盲法等实验设计要素报告不完整，多数研究采用急性脱髓鞘模型和单性别动物队列。未来研究应优先采用标准化刺激方案和多模态结局测量，使用临床可扩展的神经调控方法，结合电生理读数、先进髓鞘敏感成像和胶质反应分子谱分析，以明确ES与髓鞘再生之间的关联，确定神经调控策略能否有效增强MS中的内源性髓鞘再生。
