甲状腺眼病相关干眼病的低水平光疗（LLLT）：一项随机、双盲、假对照临床试验

《International Journal of Molecular Sciences》：Low-Level Light Therapy for Dry Eye Disease in Thyroid Eye Disease: A Randomized, Double-Masked, Sham-Controlled Trial

　　

干眼病（Dry Eye Disease, DED；多因素眼表疾病）影响大多数甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease, TED；自身免疫性眼眶疾病）患者，且频繁持续存在，即使接受了最大保守治疗。低水平光疗（Low-Level Light Therapy, LLLT；光生物调节），亦称光生物调节（photobiomodulation），是一种非侵入性治疗，具有抗炎和促修复特性，其在自身免疫性、慢性驱动性眼表疾病中的价值尚属未知。在本项前瞻性、随机、双盲、假对照试验中，研究人员将尽管接受强化无防腐剂润滑、睡前眼科软膏及每日眼周卫生治疗后仍有症状的TED相关DED患者的眼睛，按2:1比例分配至眼周低水平光疗组（630 nm LED面罩，每次治疗15分钟，施用于闭合眼睑）或假治疗组（实施相同操作程序，但光输出降低至治疗输出的30%以下）。两组均维持不变的眼表基础治疗。评估于基线（T₀）、治疗期间每周（T₁–T₃）以及末次治疗后一个月（T₄）和两个月（T₅）进行。主要结局指标为眼表疾病指数（Ocular Surface Disease Index, OSDI；症状评分问卷）；次要结局指标包括非侵入性泪膜破裂时间（Non-Invasive Break-Up Time, NIBUT；泪膜稳定性指标）、荧光素泪膜破裂时间（Fluorescein Break-Up Time, FBUT；泪膜稳定性指标）、Schirmer I试验、泪液渗透压、上睑及下睑睑缘拍照、角膜荧光素染色和泪膜脂质层分级。主要的OSDI评估为基线至T₃（治疗结束访视）的变化；额外随访评估于T₄和T₅进行。共分析了46例患者的46只眼睛（30只LLLT，16只假治疗）；基线时疾病分别有14/30（46.7%）和6/16（37.5%）为活动期。在T₃时，与假治疗相比，经校正的OSDI在LLLT中更低（组间差异?7.49分；95%置信区间（Confidence Interval, CI）?11.66至?3.32；p < 0.001）。该差异在T₄和T₅时持续存在（分别为?11.97和?16.86分；均经Holm校正p < 0.001）。LLLT组的泪液渗透压在T₄（?10.91 mOsm/L；95% CI ?18.96至?2.87；p = 0.009）和T₅（?13.81 mOsm/L；95% CI ?22.55至?5.06；p = 0.004）均更低。NIBUT、FBUT、Schirmer I试验或睑缘拍照未显示经多重性校正的组间差异。校正后的角膜染色概率在LLLT中数值上更低（T₄：15.7% vs. 34.7%；风险差?19.0个百分点；p = 0.100）。在探索性分析中，治疗-访视-活动交互作用显著（p = 0.0159），在活动期与非活动期疾病中，T₄和T₅时的OSDI差异分别为?21.45和?25.90分，而非活动期为?5.50和?10.09分。临床活动评分（Clinical Activity Score, CAS；炎症活动度量表）和OSDI在基线时呈正相关（Spearman ρ = 0.547；经Holm校正p < 0.001）以及在T₅时（Spearman ρ = 0.428；经Holm校正p = 0.003）。未发生治疗相关不良事件。总之，在TED相关DED尽管接受最大保守治疗仍有症状的患者中，LLLT产生了显著且逐渐加重的症状负担降低，同时客观上降低了泪液高渗。在两个月内，对泪膜破裂时间、泪液分泌、腺体形态或脂质层分级的作用未能证实。其反应模式和速度与白内障术后观察到的相同技术不同，符合一种慢性、全身性驱动疾病的特征，其中眼表损伤是持续更新的。

甲状腺眼病（TED）是一种累及近半数Graves病患者的自身免疫性疾病，其发病机制源于促甲状腺激素受体（thyroid-stimulating hormone receptor, TSHR）在甲状腺组织与眼眶成纤维细胞间的交叉反应，由此触发糖胺聚糖沉积、脂肪生成及胶原堆积，导致眼眶脂肪与眼外肌肿大及纤维化。疾病活动度以临床活动评分（Clinical Activity Score, CAS；炎症活动度量表）衡量，CAS ≥ 3/7定义为活动期。眼球突出、眼睑退缩及兔眼等典型机械与炎症改变共同作用于眼表，使干眼病（Dry Eye Disease, DED；多因素眼表疾病）成为TED最常见的并发症之一，发生率高达60%–80%。TED相关DED引起显著的眼部不适、烧灼感、异物感及畏光，严重损害患者生活质量。尽管临床可用润滑剂、局部环孢素及糖皮质激素等保守治疗，仍有相当比例患者经最大保守治疗后症状持续存在，现有手段难以有效控制这一由慢性系统性自身免疫过程驱动的眼表疾病。低水平光疗（Low-Level Light Therapy, LLLT；光生物调节），通过线粒体呼吸链中的细胞色素c氧化酶增强氧化代谢与三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）供给，进而激活修复与炎症消退通路；然而既往眼科证据主要源于蒸发过强型DED及白内障围手术期等急性、自限性眼表损伤场景，其在慢性、系统性自身免疫性眼表疾病中的疗效尚未确立。因此，研究人员开展了这项随机、双盲、假对照试验，以评估LLLT对常规治疗无效的TED相关DED患者眼表参数与症状的影响，并探索疾病活动度对治疗反应的修饰作用。

研究人员采用前瞻性、随机、双盲、假对照试验设计，纳入51例经最大常规治疗无效的TED相关DED患者，最终分析46眼（30例LLLT组，16例假治疗组），按2:1比例随机分配。干预采用630 nm LED面罩（Eye-light?），每次15分钟，每周1次共4次，覆盖闭合眼睑；假治疗组实施相同流程但光输出低于治疗量30%。主要结局为眼表疾病指数（Ocular Surface Disease Index, OSDI；症状评分问卷）自基线至治疗结束（T₃）的变化；次要结局包括非侵入性泪膜破裂时间（Non-Invasive Break-Up Time, NIBUT；泪膜稳定性指标）、荧光素泪膜破裂时间（Fluorescein Break-Up Time, FBUT；泪膜稳定性指标）、Schirmer I试验、泪液渗透压、上下睑睑缘拍照、角膜荧光素染色及泪膜脂质层分级，评估覆盖基线至治疗后两个月（T₅）。统计采用以眼为单位的改良意向性治疗（modified intention-to-treat；保留随机化优势的分析方法）人群，运用基线校正线性混合效应模型及Holm多重性校正，结合完整病例分析与协方差分析（ANCOVA）进行敏感性检验。

基线特征与资料可及性：研究人员共筛查60例患者，51例随机化，最终46眼纳入分析。基线时14/30只LLLT眼和6/16只假治疗眼处于疾病活动期。年龄与性别分布均衡，但生活质量评分、原在位眼压及突眼度存在基线不平衡，后续纵向比较均基于基线校正模型。

主要结局：眼表疾病指数（OSDI）：治疗结束（T₃）时，LLLT组平均OSDI为19.47 ± 9.05，假治疗组为24.25 ± 11.11。基线校正后的组间差异为?7.49分（95% CI ?11.66至?3.32；p < 0.001）， favor LLLT。额外随访中，T₄和T₅的调整后组间差异分别扩大至?11.97分和?16.86分（均经Holm校正p < 0.001），且LLLT组调整后变化在随访期持续增加，而假治疗组维持相对稳定。

次要结局：泪液渗透压：在T₄（?10.91 mOsm/L；p = 0.009）和T₅（?13.81 mOsm/L；p = 0.004）均显著降低，提示高渗状态向生理范围回落。然而，NIBUT、FBUT、Schirmer I试验及上下睑睑缘拍照在经多重性校正后未显示显著组间差异。名义上有FBUT（T₄，+1.16 s）和下睑睑缘拍照（T₅，?4.39）的差异，但未能经受Holm校正及敏感性分析验证，仅具假设生成价值。

泪膜脂质层分级：经干涉图案分析，两组在基线及T₁–T₅各时间点脂质层分级分布均无统计学显著差异；LLLT组虽呈描述性向更高分级迁移趋势，但组内随时间变化亦未达到显著水平（p = 0.930 vs. p = 0.086）。

角膜荧光素染色：采用基线校正的logistic回归模型，T₄时LLLT组标准化染色概率为15.7%，假治疗组为34.7%（风险差?19.0个百分点；p = 0.100）；T₅时分别为20.4%和33.2%（风险差?12.9个百分点；p = 0.226）。效应方向一致有利于LLLT，但估计不精确，未达统计学显著。

探索性效应修饰：按基线疾病活动度分层，非活动期眼在T₄和T₅的OSDI组间差异分别为?5.50分和?10.09分；活动期眼则达?21.45分和?25.90分。治疗-访视-活动交互作用显著（p = 0.0159），但活动期假治疗组仅6眼，需谨慎解读。

CAS与OSDI关联：CAS与OSDI在基线（Spearman ρ = 0.547；经Holm校正p < 0.001）、T₅（Spearman ρ = 0.428；经Holm校正p = 0.003）及变化值（T₀–T₅，ρ = 0.639；经Holm校正p < 0.001）均呈正相关。

代表性临床发现：个别治疗眼经连续彩色编码泪膜破裂图、裂隙灯荧光素染色及自动泪膜破裂时间报告可见局灶改善，但群体水平角膜染色分析未达显著，提示半定量分级对局灶上皮改变的敏感性有限。

研究人员指出，LLLT在TED相关DED中产生了显著且持续加重的症状缓解及客观的泪液高渗降低，但对泪膜破裂时间、泪液分泌、睑板腺形态及脂质层在两个月内未见可证实效应，提示其治疗作用具有选择性而非全局性。TED相关DED是暴露性蒸发损耗、睑板腺功能障碍、泪膜不稳定、高渗应激及炎症性上皮损伤的多因素复合体；LLLT作为作用于线粒体代谢和炎症消退的疗法，仅能改变其中部分组分。症状负担与疾病活动度密切相关，本研究将CAS与OSDI的正相关关系拓展至治疗领域，但调整后主要结局估计略低于样本量规划中8分的临床意义阈值，而T₄和T₅的随访估计超过该阈值。泪液渗透压作为DED恶性循环的核心放大机制，其降低反映眼表整体泪膜质量的改善；泪膜稳定性指标未改善，可能与TED中睑裂增宽、眼睑回缩等机械因素不受眼周光影响，以及强化背景润滑治疗压缩组间差异有关。睑板腺形态未见改善符合预期，因为TED中的腺体萎缩是长期结构性改变，难以在两个月内实现解剖再生。角膜荧光素染色的个体改善未能在群体水平转化为显著效应。

研究人员特别强调，LLLT在TED中的反应模式与白内障术后截然不同：术后眼表损伤是急性、自限性的，LLLT可快速而广泛地改善；而在TED中，眼表损伤是全身性自身免疫过程持续更新的下游后果，LLLT仅针对腺周炎症、脂质质量、上皮稳态等下游效应，无法改变根本病因。治疗后组间OSDI差异从T₄到T₅持续扩大，而非术后常见的首月达峰后平台期，进一步支持对慢性过程的累积性调节。因此，LLLT在TED中应定位为多模式策略中的辅助性手段，探索性分析提示活动期疾病可能获益更大，但尚需更大样本验证。

在尽管接受强化人工泪液、睡前眼膏和每日眼周卫生仍有症状的甲状腺眼病相关干眼病患者中，低水平光疗产生了显著且逐渐增加的 symptom burden 降低，以及客观的泪液高渗降低，且未发生任何治疗相关不良事件。在两个月内，未能在破裂时间、泪液分泌、睑板腺形态或脂质层分级上证实显著效应，探索性分析显示症状获益更明显于活动性眼眶炎症眼。这种反应的选择性和较慢节奏，与同一技术白内障术后快速而广泛的改善形成对比，阐明了一个普遍原理：光生物调节对急性且自限性损伤的眼表后果最为有效，而对由未受控全身过程持续更新的损伤仅部分有效。在甲状腺眼病中，LLLT应作为多模式照护中安全的辅助性组成部分，而非基础眼眶病变控制的替代品。需要更大样本量、更长随访期的随机试验，并进行均衡分配、量化眼睑生物力学及机制性生物标志物终点，以进一步证实这些发现并定义最佳患者选择及再治疗计划。