《International Journal of Molecular Sciences》：Oral Microbiome–Host Epigenetic Interactions in Oral Carcinogenesis: A Molecular Perspective
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口腔鳞状细胞癌（OSCC）通常在晚期才被发现，且肿瘤微环境（TME）高度复杂，即使确诊及时，治疗也常以失败告终。尽管基因突变部分解释其发病机制，但不能完全阐明肿瘤行为。因此，研究重点转向肿瘤周围的微生物群落；该群落似乎更多地通过宿主表观基因组而非基因组促成恶性
口腔鳞状细胞癌（OSCC）通常在晚期才被发现，且肿瘤微环境（TME）高度复杂，即使确诊及时，治疗也常以失败告终。尽管基因突变部分解释其发病机制，但不能完全阐明肿瘤行为。因此，研究重点转向肿瘤周围的微生物群落；该群落似乎更多地通过宿主表观基因组而非基因组促成恶性表型。本综述聚焦机制而非物种清单。研究人员追踪了牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）、具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）和白色念珠菌（Candida albicans）对宿主细胞DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA表达的影响。慢性炎症的作用已明确，但细菌和真菌代谢物也可直接作用于染色质，由此产生的变化在上皮和基质中沉默抑癌基因并释放致癌信号。随后，本文探讨这些变化对肿瘤异质性、免疫逃逸和进展的意义，并以两个临床问题收尾：唾液微生物和甲基化特征能否用于早期检测，表观遗传药物能否针对口腔肿瘤微环境中的微生物组分。总之，口腔微生物组–表观基因组轴是肿瘤进展和微环境免疫抑制的关键驱动因素。尽管将这些机制性见解转化为临床实践需要严格的体内验证，但将微生物定向干预与表观遗传治疗相结合，是OSCC早期检测和综合管理极具前景的前沿方向。
1. 引言
口腔鳞状细胞癌（OSCC）复发率高、异质性大且通常确诊较晚，五年生存率长期停滞。烟草、酒精和高危人乳头瘤病毒（HPV）感染无法解释具有相似暴露史患者的不同分子病程和治疗反应。当前癌症标志物框架将非突变性表观遗传重编程和多态性微生物组视为赋能特征。口腔黏膜菌群失调与肿瘤相关，构成微生物与宿主细胞持续互作的背景。
2. 口腔肿瘤微环境中的菌群失调转变
从健康黏膜经口腔潜在恶性疾病（OPMD）至OSCC，菌群呈渐进性、可重复的失调重组：共生菌多样性下降，特定厌氧致病菌富集。具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）通过黏附素共聚、穿越上皮并激活宿主细胞信号。代谢组学显示短链脂肪酸（SCFA）比例改变、多胺和活性氮积累、氨基酸分解产物出现，局部pH下降、氧化应激上升，这些代谢物改变染色质修饰酶的底物池，为表观遗传改变创造条件。机器学习分析唾液和组织微生物谱可估计口腔癌风险。
3. 致病菌相关表观遗传改变的途径
3.1 DNA甲基化：微生物组相关的宿主甲基化组重编程
OSCC中抑癌基因启动子高甲基化与癌基因调控区低甲基化并存。富集菌包括牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）、具核梭杆菌、微小消化链球菌（Peptostreptococcus simiae）、Catonella morbi和Treponema medium。
3.1.1 抑癌基因高甲基化
C. morbi丰度与PITX1和AOX1启动子高甲基化及沉默相关，导致RAS通路抑制解除和侵袭转移；P. gingivalis使CDKN2A（p16）和E-cadherin沉默，其脂多糖（LPS）通过白细胞介素-6（IL-6）升高诱导MLH1启动子高甲基化，损害错配修复（MMR）。这些甲基化标志物可用于非侵入性唾液检测。
3.1.2 低甲基化与癌基因激活
T. medium富集与NRG1启动子低甲基化及过表达相关，激活ErbB受体酪氨酸激酶及下游PI3K/AKT和MAPK/ERK通路。C. morbi与ITGB4上调有关。牙龈成纤维细胞暴露于P. gingivalis后发生DNA低甲基化，ICAM-1、MMP1、MMP9和MMP13表达升高，促进基质降解和细菌黏附的正反馈。
3.2 组蛋白修饰与染色质重塑：微生物代谢物与结构劫持
3.2.1 细菌代谢物作为内源性HDAC抑制剂
SCFA（尤其是丁酸）抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）。OSCC中HDAC1/2过表达并抑制p53、稳定HIF-1α，而细菌丁酸竞争性抑制HDAC使染色质开放，增强炎症和细胞周期基因转录，并影响HDAC–NF-κB轴及上皮-间质转化（EMT）。乳酸可介导H3K18la和H4K8la等组蛋白乳酰化，支持β-catenin依赖性转录并促进免疫抑制性巨噬细胞表型。丁酸悖论提示其作用取决于细胞代谢状态和微环境。
3.2.2 关键致病菌的靶向组蛋白磷酸化
F. nucleatum和P. gingivalis诱导口腔上皮细胞组蛋白H2A磷酸化，抑制p53和Ku70信号，削弱DNA修复和凋亡，并与瘤内异质性和周围神经侵犯相关。
3.3 非编码RNA失调：微生物-宿主转录后互作
3.3.1 致病菌特异性miRNA谱改变
F. nucleatum和P. gingivalis上调miR-21和miR-31，通过miR-21/PDCD4/AP-1轴抑制PDCD4和PTEN；同时下调miR-125a和miR-200a。牙周炎相关菌群使miR-155、miR-224、miR-210升高，miR-497、miR-29c降低。miR-200家族和miR-34下调促进EMT。
3.3.2 代谢物驱动的lncRNA失调
SCFA介导的HDAC抑制改变lncRNA启动子区组蛋白乙酰化，使HOTAIR、H19和MALAT1等lncRNA表达异常，作为分子海绵吸附抑癌miRNA，增强恶性表型。
4. 特定致病菌的机制性贡献
4.1 牙龈卟啉单胞菌：表观遗传重编程、免疫逃逸与预后
P. gingivalis通过FimA菌毛黏附并入侵上皮细胞，激活PI3K/Akt抗凋亡信号；其代谢产物丁酸抑制HDAC并改变DNA甲基转移酶（DNMT）动力学，导致抑癌基因CDKN2A启动子高甲基化。该菌还通过上调树突细胞PD-L1、与F. nucleatum共聚维持促炎微环境、极化肿瘤相关巨噬细胞（TAM）实现免疫逃逸。回顾性分析显示高细菌负荷、TAM浸润和DOK3表达与晚期、转移及不良总生存相关。
4.2 具核梭杆菌：黏附素介导的信号与非编码RNA失调
FadA结合E-cadherin胞外域，破坏细胞连接并促进内化，β-catenin入核激活Wnt/β-catenin通路，上调MMP、MYC和CCND1。胞内F. nucleatum促进YAP去磷酸化入核，支持干性和抗凋亡；同时上调miR-21/miR-31沉默PTEN/PDCD4。Fap2与NK细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）上的TIGIT结合，抑制杀伤活性，并通过cadherin转换驱动EMT。TLR4激活和miRNA网络介导对5-氟尿嘧啶和顺铂的耐药。
4.3 白色念珠菌：代谢致癌、真菌-细菌互作与免疫调节
C. albicans的酵母-菌丝形态转换和念珠菌溶素（candidalysin）毒素破坏上皮膜并激活表皮生长因子受体（EGFR）信号。其乙醇脱氢酶将乙醇转化为乙醛，形成DNA加合物。在与P. gingivalis和F. nucleatum的混合生物膜中，真菌稳定生物膜结构并增加活性氧（ROS）释放，可能影响DNMT和TET酶动力学。C. albicans激活IL-17A/IL-17RA轴，招募并极化TAM，维持炎症反馈和免疫抑制。
5. 免疫逃逸与肿瘤进展沿表观基因组-微生物组轴
5.1 免疫检查点上调与T细胞抑制
F. nucleatum的Fap2结合TIGIT抑制NK/TIL细胞毒性；P. gingivalis上调树突细胞PD-L1抑制CD8
+ T细胞效应功能。
5.2 巨噬细胞极化与基质重塑
P. gingivalis通过Toll样受体和CSF-1R轴使TAM呈免疫抑制、促血管生成表型，表达CD206、CD163，分泌IL-10、TGF-β和PD-L1。基质成纤维细胞低甲基化释放趋化因子和基质重塑酶，加重局部免疫抑制。
5.3 表观遗传重编程与训练免疫
在慢性牙周炎模型中，口腔致病菌可诱导骨髓造血干/祖细胞（HSPC）发生H3K4me3和H3K9me3改变及染色质可及性变化，形成促炎性训练免疫（TRIM），可能产生全身性免疫抑制。
5.4 微生物介导的免疫治疗耐药
严重口腔菌群失调可能使肿瘤呈免疫“冷”表型，削弱免疫检查点抑制剂疗效。基于多队列宏基因组数据的微生物风险评分（MRS）有望用于头颈癌风险分层和免疫治疗反应预测。
6. 临床转化：唾液标志物与表观遗传药物
6.1 唾液微生物和表观遗传特征用于早期诊断
唾液可检测致病菌富集/共生菌缺失及循环肿瘤DNA（cfDNA）启动子甲基化。但需控制牙周炎、吸烟、饮酒、用药等混杂因素，前瞻性队列验证须区分肿瘤信号与慢性炎症背景。
6.2 表观遗传药物与微生物定向干预
DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）和HDAC抑制剂（HDACi）可恢复抑癌基因表达并改善抗肿瘤免疫，与免疫检查点抑制剂联用是方向。纳米载体用于靶向递送表观遗传药物和RNA干扰。益生菌/后生元（如丁酸）和膳食植物化学物（姜黄素、EGCG、莱菔硫烷、小檗碱）在临床前显示可调节表观遗传和菌群，但需要严格临床试验验证。
7. 结论与未来方向
口腔微生物组通过DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA网络驱动肿瘤进展和微环境免疫抑制，并产生全身性表观遗传痕迹。未来需要四个关键方向：以配对组织和液体活检验证因果关系；在独立队列中前瞻性验证唾液联合标志物；将表观遗传药物与化疗、PARP抑制剂和免疫治疗联合设计；通过精准益生菌、后生元和牙周治疗恢复微生物稳态。
