ACP3靶向诊疗一体化在前列腺癌中的转化证据与临床开发路径——从PAP生物学到OncoACP3分子影像与治疗

《Cancers》：ACP3 Theranostics in Prostate Cancer

　　

前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向的正电子发射断层成像（PET）与放射配体治疗（RLT）已确立前列腺癌诊疗一体化（theranostics）的重要临床范式。其性能受到患者间与病灶间异质性、治疗相关的PSMA表达变化，以及唾液腺和肾脏等器官中生理性配体摄取的影响，这为具有不同病灶覆盖和正常组织分布的互补靶点提供了依据。ACP3（acid phosphatase 3；历史符号ACPP）编码前列腺酸性磷酸酶（PAP），在较早的病理学文献中亦称为前列腺特异性酸性磷酸酶（PSAP）。PAP已作为血清生物标志物、前列腺来源的免疫组化标志物和免疫治疗抗原。DNA编码库（DEL）筛选识别出高亲和力PAP配体OncoACP3，由此产生的[¹⁷⁷Lu]Lu-OncoACP3-DOTAGA放射配体和OncoACP3-GlyPro-MMAE小分子药物偶联物（SMDC）在临床前模型中实现了靶点依赖性载荷递送和抗肿瘤活性。首次人体PET及随后对[⁶⁸Ga]Ga-OncoACP3-DOTA的药代动力学（PK）和诊断剂量学研究显示，该探针可显示局限性和转移性前列腺癌病灶，并且其正常器官分布不同于PSMA靶向配体。本叙述性综述整合PAP的分子特征与生物学功能、历史临床应用以及现代ACP3靶向成像和治疗平台。现有研究已提供生物学基础、靶向载荷递送的临床前证据，以及早期人体成像、药代动力学和诊断剂量学证据。前瞻性开发下一步应确定配体可及的PAP池、影像阳性标准、治疗剂量学，以及ACP3可在PSMA诊疗一体化框架中增加价值的患者群体。

1. Introduction：前列腺癌仍是全球男性常见恶性肿瘤，局部病变可由手术或放疗控制，但复发和转移性疾病存在显著异质性；雄激素剥夺、雄激素受体通路抑制剂（ARPI）、紫杉类化疗、镭-223和免疫治疗等虽扩展了选择，克隆演化、谱系可塑性和获得性耐药仍限制持久获益。PSMA靶向PET和放射配体治疗已建立临床基准，但PSMA表达随分化、治疗暴露和神经内分泌转化而变化，部分活动性病灶摄取不足，唾液腺和肾脏生理摄取影响治疗窗，因此需要具有不同病灶覆盖和正常组织分布的互补靶点。本文以ACP3编码的PAP为核心，区分PAP表达与配体可及性、临床前活性与人体成像可行性，并提出配体可及PAP池、不同疾病情境下可及性、ACP3成像相对PSMA的增量价值及治疗开发所需证据四个问题。

Literature Search and Evidence Selection：本文为叙述性综述，检索PubMed/MEDLINE及公开监管来源，纳入2026年10月1日前在线或印刷发表的相关文献，关键词包括ACP3、ACPP、prostatic acid phosphatase、PAP、PSAP和OncoACP3，并与prostate cancer、PET、molecular imaging、radioligand therapy和theranostics组合；同时检查关键文献参考文献。证据选择侧重PAP生物学、历史临床应用、配体开发、分子影像和治疗载荷递送，优先原始人体研究，并区分生化、细胞和动物证据。

2. Biological Basis of ACP3 Targeting
2.1. Nomenclature, Molecular Forms, and Subcellular Localization：ACP3（历史符号ACPP）指编码PAP的基因，ACPP、PAcP和PSAP为历史蛋白名称；本文以ACP3表示基因或RNA，以PAP表示蛋白丰度、定位和生化活性。人PAP为具有酸性磷酸酶活性的二聚体糖蛋白，存在分泌型PAP、细胞内/细胞PAP（cPAcP）和跨膜PAP（TM-PAP）等报道形式，定位和功能不同；“配体可及PAP”指特定配体在相关生物学和递送条件下可结合的PAP池，不等同于总组织PAP。OncoACP3经纯化PAP筛选获得，具亚纳摩尔酶抑制、纳摩尔结合和缓慢解离，细胞结合、竞争、组织放射自显影和在体阻断实验支持靶点依赖性识别；不同研究对PAP亚细胞定位存在差异，后续应明确OncoACP3识别的PAP形式、结合位点和细胞区室。

2.2. Tissue Expression Heterogeneity and Normal Tissue Boundaries：人类蛋白图谱（HPA）将ACP3 RNA归类为前列腺组织富集表达，传统病理长期将PAP/PSAP视为前列腺来源标志。组织微阵列研究纳入17,747例前列腺癌，15,455例可评估PSAP免疫组化，96.9%阳性；Gleason 3+3、4+4、雄激素剥夺后复发癌、5+5及小细胞神经内分泌癌阳性率分别为100%、95.5%、93.8%、91.0%和31.2%，提示腺癌中PAP常保留而小细胞神经内分泌癌明显下降。免疫组化阳性不能证明系统给药OncoACP3可及，需将染色强度、阳性细胞比例、蛋白定位、病灶间异质性与离体配体结合及病灶PET摄取配对研究。[⁶⁸Ga]Ga-OncoACP3-DOTA在7例患者中显示双肾和肝胆清除，平均有效剂量0.0192 mSv/MBq，红骨髓、肾、肝和唾液腺吸收剂量系数分别为0.0913、0.0657、0.0563和0.0135 mGy/MBq；正常器官摄取可能反映PAP介导结合、脱靶作用或示踪剂分布与清除，需构型特异性结合和生物分布研究。

2.3. Biological Functions and Disease Progression：cPAcP可去磷酸化ErbB-2并调节Shc、ERK、AKT和STAT信号及细胞增殖，cPAcP降低与雄激素非依赖生长和更强致瘤性相关；在非肿瘤临床前系统中，PAP作为外切-5′-核苷酸酶将AMP转化为腺苷。上述发现将PAP定位为分化、受体信号和细胞外腺苷生成调节因子，但需人体验证。PAP低表达与更侵袭性病理表型相关，TM-PAP在VCaP和恩杂鲁胺耐药模型中仍表达并可被缺氧上调，提示PAP表达受肿瘤谱系、治疗背景和微环境共同影响；TM-PAP介导的AMP向腺苷转化提供可检验的微环境机制。

2.4. From Target Expression to Clinical Exploitability：分子靶点用于诊疗一体化需具备肿瘤与关键正常组织足够对比、血管可及和特异配体结合、结合后足够肿瘤滞留及临床相关病灶足够靶点覆盖。现有研究已记录PAP组织表达频繁、OncoACP3高亲和识别、靶点依赖性肿瘤摄取和早期人体PET可视化；下一步需在同一患者队列整合组织表达、离体配体结合、病灶摄取、全身病灶覆盖和正常器官剂量学。分泌型和膜相关PAP对配体分布与滞留贡献可能不同，血清PAP可能形成可溶性抗原池并改变血池动力学；影像与治疗对靶点覆盖要求不同，PET可见性不能直接证明治疗适用性，需纵向影像和进展病灶活检验证。

3. Historical Trajectory of Clinical Evidence: Biomarker, Pathological Marker, and Immunologic Antigen
3.1. Serum PAP: Historical Value and Modern Boundaries：1938年血清酸性磷酸酶升高在转移性前列腺癌中被报道，使PAP成为最早临床使用的肿瘤标志物之一；前列腺特异性抗原（PSA）广泛应用后，PAP因早期疾病敏感性较低退出常规筛查，比较研究显示PSA在新诊断和复发疾病中敏感性更高。部分中高危放疗或近距离治疗队列提示治疗前PAP可能与远处失败或癌症特异性生存相关，但历史数据多为回顾性且检测平台和治疗背景异质。现代ACP3成像中，血清PAP是可检验的药代动力学变量，可能作为可溶性抗原池影响血液清除、肿瘤递送或剂量学，需与配体质量、注射活度、血时间-活度曲线、病灶SUV和正常器官摄取联合分析。

3.2. PAP Immunohistochemistry: Determination of Origin and Expression Stratification：PAP免疫组化（部分病理文献称PSAP免疫组化）可与PSA和NKX3.1联合支持转移灶前列腺来源判定；组织微阵列显示PAP蛋白表达异质性，多数前列腺腺癌保持高阳性率，小细胞神经内分泌癌阳性率明显降低。将病灶SUV与PAP染色强度、异构体特异定位、RNA原位杂交和离体配体结合在同期活检中关联，有助于定义影像信号代表的配体可及PAP池。未知原发转移性腺癌中单一标志物阴性不足以排除前列腺来源，尤其去分化、内分泌治疗或神经内分泌转化后；ACP3靶向PET阴性可能反映低配体可及PAP，也可能源于病灶大小、灌注、坏死、药代动力学或成像时间，需多模态影像、组织学和随访联合区分生物学阴性与技术假阴性。纵向AR通路抑制、化疗或放射配体治疗前后配对ACP3和PSMA PET及一致/不一致病灶活检，可定义治疗相关PAP变化。

3.3. PAP-Directed Immunotherapy and Its Relevance to Ligand Targeting：Sipuleucel-T为自体细胞免疫治疗，使用患者来源抗原呈递细胞经PA2024（PAP-粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子融合蛋白）体外激活；III期IMPACT试验512例mCRPC中，中位总生存（OS）为25.8个月对21.7个月（死亡风险比0.78），至客观疾病进展时间无显著差异，确立PAP为临床可操作免疫抗原。PAP DNA疫苗可诱导PAP特异性免疫反应，但99例随机II期试验在预设2年无转移生存终点无显著组间差异，说明免疫原性不等于临床获益。PAP导向疫苗依赖抗原加工、呈递和下游免疫反应，而直接配体靶向要求给药配体到达并结合可及PAP池并具有足够肿瘤滞留和载荷递送；免疫治疗成功不能证明OncoACP3可及性或放射配体治疗适用性，需平台特异性验证配体结合、肿瘤递送、吸收剂量及治疗安全性和有效性。

4. Modern Evidence for ACP3 Theranostics
4.1. OncoACP3 Ligand Discovery and Preclinical Payload Delivery：Georgiev等从两个DNA编码库筛选6,724,828个化合物针对重组人PAP，鉴定ProX1-(SS)，后称OncoACP3；荧光ProX1-(SS)选择性结合PAP表达细胞膜相关PAP，在报道的共聚焦条件下未检测到内化，ProX1-(SS)-DOTAGA抑制PAP的IC₅₀为0.30 nM。放射标记OncoACP3在PAP表达异种移植瘤中实现高选择性摄取，HT1080.hACP3肿瘤滞留约72 h、PC3.hACP3超过72 h，2 h肿瘤/血比超过148；每鼠单次20 MBq（1000 MBq/kg）[¹⁷⁷Lu]Lu-OncoACP3-DOTAGA使4例HT1080.hACP3异种移植瘤均完全缓解，可裂解OncoACP3-GlyPro-MMAE实现肿瘤选择性MMAE沉积和抗肿瘤活性。其他TM-PAP导向单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）、全人EKA4抗体和PAP靶向嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等临床前研究也支持药物可及膜相关PAP并拓宽转化管线。

4.2. First-in-Human PET with [⁶⁸Ga]Ga-OncoACP3-DOTA：Backhaus等回顾性比较25例前列腺癌患者配对[⁶⁸Ga]Ga-OncoACP3-DOTA与[¹⁸F]PSMA-1007 PET，Bonferroni校正后四类病灶中两探针SUV_max无显著差异；按研究定义的复合标准（额外病灶>10%或平均病灶SUV_max高>50%），ACP3靶向PET在11/25例中占优、PSMA PET在8/25例中占优、两者均不占优6/25例，属探索性分类，不能解释为诊断准确性优越。生化复发6例中3例、既往未接受[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617的转移性疾病12例中2例报告管理改变，无不良事件；提示潜在互补信息但未确立结局改善。该配对研究中[⁶⁸Ga]Ga-OncoACP3-DOTA唾液腺和肾脏摄取低于[¹⁸F]PSMA-1007，显示不同正常器官摄取谱。

4.3. Dynamic Pharmacokinetics and Diagnostic Dosimetry：Brosch-Lenz等对7例mCRPC行动态或多时间点PET，显示[⁶⁸Ga]Ga-OncoACP3-DOTA在多数正常器官中摄取随时间下降并经肾和肝胆双途径清除，而骨和淋巴结转移摄取及肿瘤-本底比（TBR）随时间升高；不可逆两组织室模型可描述转移灶时间-活度行为。平均有效剂量0.0192 mSv/MBq，按2.5 MBq/kg标准注射约3.50 mSv；骨髓、肾和肝吸收剂量较高，唾液腺较低。肿瘤-本底对比随时间增加提示成像时间是重要方案变量，需平衡病灶对比、正常组织清除、流程可行性和⁶⁸Ga物理衰变。该诊断剂量学不能建立[¹⁷⁷Lu]Lu-OncoACP3-DOTAGA或未来²²⁵Ac标记构建体的器官吸收剂量或治疗安全性，每个治疗构建体均需系列肿瘤和正常器官活度测量、构型特异吸收剂量估计和临床毒性评估。

4.4. From Early Human Evidence to Confirmatory Studies：早期人体研究包括配对PET显示病灶可视化和与PSMA比较，以及动态PET定义时间-活度行为、肿瘤滞留、清除和诊断剂量学；结合高亲和配体发现和临床前载荷递送，形成从靶点结合到人体成像和药代动力学的连续转化证据链。Sollini等随后报告20例前瞻性I期[⁶⁸Ga]Ga-OncoACP3研究，17/20例PET阳性，无示踪剂相关不良事件，提供前瞻性成像和诊断安全性证据，但小样本和选择性组织病理验证限制外推，诊断优越性和治疗获益仍未确立。

5. ACP3 and PSMA: Potential Complementarity and Its Evidence Base
5.1. Target Biology, Expression Profiles, and Maturity of Evidence：PSMA与ACP3靶向平台的主要区别在于证据成熟度：PSMA有前瞻性成像、标准化判读和随机治疗试验支持，ACP3则有临床前载荷递送及早期人体成像和诊断剂量学证据；PAP导向免疫治疗的临床获益属不同机制，不能验证直接配体靶向。PSMA为II型跨膜蛋白，而PAP存在分泌、细胞内和跨膜形式；早期OncoACP3成像证明PAP相关靶点池可在患者中可视化，但未完全识别其分子形式或位置，需同病灶整合PAP定位、离体配体结合和PET摄取。小细胞神经内分泌癌PAP阳性率降低，提示不能假设ACP3靶向可补偿所有低分化病灶的PSMA丢失；不一致病灶生物学比总体阳性率更有信息。

5.2. Normal-Organ Distribution and Therapeutic Index：配对人体研究显示[⁶⁸Ga]Ga-OncoACP3-DOTA唾液腺和肾脏摄取低于[¹⁸F]PSMA-1007，这是相对特定对照剂的分布差异证据，并非毒性更低或优于所有PSMA配体的证明；动态研究进一步显示混合肾和肝胆清除及诊断器官剂量系数。治疗指数取决于肿瘤和正常器官吸收剂量、病灶覆盖、滞留和具体构建体特性，⁶⁸Ga诊断数据不能建立[¹⁷⁷Lu]Lu-OncoACP3-DOTAGA或未来α发射构建体的治疗剂量学，需专门治疗评估，单器官低摄取不足以证明治疗优势。

5.3. Clinical Scenarios for Testing ACP3–PSMA Complementarity：潜在临床价值应在预设情境中检验，包括PSMA摄取不足的活动性疾病、明显病灶间异质性或PSMA靶向治疗后进展；这些是候选研究人群而非已确立适应证。研究应确定ACP3靶向PET是否检测到经组织学或随访确认的额外病灶，以及是否改变活检部位选择、放疗计划或试验入组等可操作决策；观察到管理改变需与后续临床结局改善区分。纵向配对影像可评估进展病灶在PSMA摄取变化时是否保留配体可及PAP，但需权衡额外检查、辐射暴露和资源使用；序贯或联合治疗需在单靶治疗构建体安全性和剂量学充分建立后另行研究。

6. Translational Challenges and Clinical Development Pathway
6.1. Establishing A Ligand-Specific Target Definition and Companion Diagnostic：ACP3靶向策略进入临床验证前，需明确OncoACP3在患者肿瘤中主要识别的PAP形式及可及区室；PAP存在分泌、细胞内和跨膜形式，常规ACP3 RNA表达或PAP免疫组化与OncoACP3在体PET摄取的对应关系尚未建立。整合组织配体结合、PAP形式特异表达和空间定位与病灶水平ACP3靶向PET摄取，可澄清OncoACP3可及的PAP池及蛋白丰度和定位与影像的关系。血清PAP历史上与疾病负担和预后相关，但其循环浓度不能确定单个病灶内可供配体结合的数量、定位或可及性，ACP3分层可能依赖组织与全身分子影像的互补信息。

6.2. Standardizing PET Protocols and Positivity Thresholds：ACP3靶向PET从早期可行性研究进入多中心验证时，需明确注射活度、配体质量、成像时间、重建方法、SUV和TBR等参数的可重复性；同患者配对PSMA PET及必要时FDG PET可用于描述病灶一致性、增量检测和不同解剖部位摄取模式，并以组织学或复合随访确认真实病灶状态。诊断阳性阈值与治疗选择阈值可能不同：前者主要关注病灶检测，后者还涉及全身病灶覆盖、摄取异质性和正常器官暴露；阈值建立需考虑连续摄取指标与组织PAP表达、病灶剂量和临床结局的关系，并在独立队列验证可重复性，多中心还需控制肾功能、肝功能、既往治疗和成像时间对背景清除的影响。

6.3. From Diagnostic Dosimetry to Therapeutic Dosimetry：治疗开发应分别对[¹⁷⁷Lu]Lu-OncoACP3-DOTAGA和未来²²⁵Ac标记OncoACP3构建体进行系列肿瘤和正常器官时间-活度测量；基于诊断生物分布，红骨髓、肾和肝需重点关注，但不应预设其必为治疗剂量限制器官。构型特异吸收剂量估计应与临床毒性（包括重复给药累积效应）共同评估治疗窗。不同治疗载荷的剂量学和药理学要求不同：¹⁷⁷Lu的β辐射有一定组织射程，在病灶内靶点分布不均时产生交叉照射；α核素射程短，使微观靶点分布、细胞结合和滞留更重要；MMAE等细胞毒载荷还受连接子稳定性、肿瘤局部释放和释放药物摄取影响。

6.4. Patient Selection and Clinical Validation：ACP3临床研究的患者选择应匹配其拟解决的临床问题，现阶段最值得验证的情境包括PSMA摄取低或阴性但持续活动性疾病、PSMA靶向治疗后选择性进展、以及PSMA表达病灶间明显异质性患者；关键问题是ACP3靶向PET能否检测经验证的额外病灶并改变患者分层或可操作治疗决策。治疗性ACP3构建体进入人体研究后，早期评估需纳入个体化剂量学、关键器官暴露、全身病灶覆盖和初步抗肿瘤活性；随证据积累，后续研究可评估影像学无进展生存、OS、症状、生活质量和器官毒性等患者相关结局。ACP3与PSMA序贯或联合应用更宜在单靶构建体剂量学和安全性充分建立后验证。

6.5. Multicenter Implementation and Reproducibility of Results：ACP3诊疗一体化平台进入多中心研究后，放射化学制备、图像采集、定量分析和剂量学方法的可重复性将直接影响结果解释；OncoACP3与不同螯合剂、放射性金属或治疗载荷偶联后需确认化学身份、稳定性和生物活性，并尽可能在多中心统一影响在体分布和定量结果的关键技术参数。标准化成像时间、判读标准和剂量分析将决定早期结果能否跨中心重现；现阶段临床实施应优先保证核心质量指标、成像定量和患者安全评估的一致性，为确证性研究建立可比数据基础。总体上，ACP3从早期人体成像走向进一步临床转化主要涉及明确配体实际识别的PAP形式、标准化PET指标、为治疗构建体建立独立剂量学、验证目标患者人群和患者相关获益、以及确保多中心制备和定量结果可重复。

7. Limitations of the Current Evidence and This Review：现代ACP3诊疗一体化证据集中于OncoACP3平台：25例配对PET研究及7例动态药代动力学和剂量学研究建立早期人体成像可行性、生物分布和动力学基准，随后20例前瞻性I期研究补充早期前瞻性成像和诊断安全性证据；仍需更大规模独立前瞻性多中心队列确定诊断性能、阳性阈值及不同疾病阶段和治疗史下的适用人群。[¹⁷⁷Lu]Lu-OncoACP3-DOTAGA和OncoACP3-GlyPro-MMAE已建立临床前概念验证，新兴抗体和CAR-T平台拓宽临床前管线，为首次人体评估治疗药代动力学、肿瘤和器官吸收剂量、多周期安全性和抗肿瘤活性提供基础。现有ACP3/PAP证据跨越血清PAP、组织PAP免疫组化、细胞内PAP和TM-PAP、ACP3靶向PET摄取及治疗反应等不同层面，需分别验证并通过同患者或同病灶配对研究建立组织蛋白表达、分子影像和治疗反应之间的联系。本文为叙述性综述，未进行系统评价、正式偏倚量化或荟萃分析，纳入研究在患者选择、检测方法、示踪剂、实验模型和终点方面异质，不宜进行严格定量跨研究比较；部分近期证据来自评论、综述或早期临床前研究，关键临床判断仍应基于原始人体研究。

8. Conclusions：PAP已从历史血清标志物和病理谱系标志物发展为免疫治疗抗原，并进一步成为分子影像和载荷递送的可及配体靶点；OncoACP3项目形成从高亲和配体发现、靶点依赖性临床前肿瘤定位、放射核素和细胞毒载荷临床前疗效、首次人体PET到诊断药代动力学和剂量学的连续转化链。当前证据支持ACP3作为新兴互补靶点而非PSMA替代；早期人体成像提示部分不一致病灶信息和不同正常器官分布，但诊断优越性、治疗剂量学和人体治疗疗效尚未建立。下一阶段应解决四个关联问题：每种配体可及哪一PAP池、PET阳性如何定义、治疗构建体能否实现有利的肿瘤-器官剂量、以及哪些患者可在既有PSMA路径之外获得可操作信息或治疗获益；前瞻性回答这些问题将决定ACP3成为临床有用诊疗靶点还是仍为有前景的生物学和影像标志物。