《Cancers》：A 20-Year Real-World Benchmark of Metastatic Uveal Melanoma Outcomes in a Tebentafusp-Inaccessible Setting: A Comprehensive Cancer Center Study
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背景：葡萄膜黑色素瘤（Uveal Melanoma, UM）是一种罕见恶性肿瘤。尽管局部控制有效，仍有10%–50%的患者发生转移性疾病，其预后较差。目前真实世界数据仍然缺乏。本研究评估了约旦一家综合癌症中心转移性UM的临床特征、治疗模式和生存结局。方法：这项
背景：葡萄膜黑色素瘤（Uveal Melanoma, UM）是一种罕见恶性肿瘤。尽管局部控制有效，仍有10%–50%的患者发生转移性疾病，其预后较差。目前真实世界数据仍然缺乏。本研究评估了约旦一家综合癌症中心转移性UM的临床特征、治疗模式和生存结局。方法：这项回顾性研究纳入了在约旦侯赛因国王癌症中心接受治疗和随访的成年转移性UM患者（2006–2025年）。研究人员收集了基线特征和治疗模式，并使用JASP v0.95.4和R v4.5.3进行描述性和推断性统计分析。双侧p < 0.05被认为具有统计学显著性。结果：在125例接受随访的UM患者中，31例（24.8%）发生转移性疾病并被纳入分析。诊断时中位年龄为51岁，61.3%为男性，61.2%的患者ECOG体能状态（ECOG PS）为0–1，51.6%的患者仅有肝转移。至远处转移的中位时间为25个月。自初始诊断起的中位总生存期（OS）为35个月，而转移后中位总生存期（PM-OS）为10个月。与达卡巴嗪（Dacarbazine）相比，一线免疫治疗与更优的PM-OS相关（中位数，11 vs. 5个月；p = 0.034；24个月PM-OS率，44.4% vs. 0%）。在探索性分析中，在影像学进展后继续接受免疫治疗（符合假性进展）的患者，其PM-OS长于停止治疗的患者（中位数，32 vs. 6个月；Log-rank p = 0.020）。结论：在这项真实世界队列中，转移性UM与不良结局相关，并且包括Tebentafusp在内的新型疗法可及性有限。一线免疫治疗可能与更优的生存结局相关，探索性分析提示在影像学进展后继续免疫治疗可能带来潜在获益。
论文解读：转移性葡萄膜黑色素瘤在Tebentafusp不可及环境下的20年真实世界生存结局
一、研究背景与意义
葡萄膜黑色素瘤（Uveal Melanoma, UM）是一种起源于葡萄膜黑色素细胞的罕见恶性肿瘤，占原发性眼部恶性肿瘤的85%。尽管局部治疗手段如巩膜外放射治疗、质子束治疗等能有效控制原发灶，但仍有10%–50%的患者最终发生远处转移，主要累及肝脏、肺和骨骼。转移性UM预后极差，一年总生存率仅为13%–40%，中位生存期仅6–12个月。与皮肤黑色素瘤不同，UM具有独特的遗传特征，以GNAQ和GNA11突变为主，肿瘤突变负荷（TMB）较低，这使其对传统免疫检查点抑制剂的反应率远低于皮肤黑色素瘤。目前针对转移性UM的治疗策略主要包括肝定向治疗（如手术切除、肝动脉化疗、经动脉化疗栓塞和选择性内放射治疗）以及传统细胞毒性化疗（如达卡巴嗪、替莫唑胺和顺铂），但均未显示明确的生存获益，客观缓解率仅为0%–15%。
近年来，Tebentafusp作为一种T细胞受体双特异性分子，成为首个在III期随机试验中显示出对转移性UM显著总生存获益的药物，适用于HLA-A*02:01阳性患者。然而，在资源受限的国家和地区，包括约旦，Tebentafusp的可及性受到经济条件和HLA分型检测的限制。此外，关于免疫检查点抑制剂在转移性UM中的疗效，缺乏大型随机对照试验证据，现有数据主要来自小型前瞻性队列和回顾性分析。因此，开展真实世界研究以评估转移性UM在缺乏新型疗法环境下的临床特征、治疗模式和生存结局，对于填补这一领域的证据空白具有重要意义。
二、研究设计与方法
这是一项单中心回顾性研究，在约旦侯赛因国王癌症中心（King Hussein Cancer Center, KHCC）开展，研究时间跨度为2006年1月1日至2025年12月31日。研究纳入经病理确诊的转移性UM成年患者，这些患者在KHCC接受治疗并至少有一次后续随访评估。数据收集自KHCC医疗记录，包括年龄、性别、ECOG体能状态、转移分期（依据AJCC第8版按最大转移灶大小分为M1a、M1b、M1c）、转移部位、一线及后线全身治疗方案以及转移定向局部干预措施。
统计分析方法包括：使用Kaplan–Meier方法估计生存结局，采用Log-rank检验和Cox比例风险回归进行生存比较；客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）依据RECIST v1.1标准定义，组间比较采用Fisher精确检验；针对假性进展的探索性分析采用时间依赖性Cox比例风险模型评估比例风险假设的潜在违背和时间变化特征。所有统计分析在JASP v0.95.4和R v4.5.3中完成，双侧p值小于0.05被认为具有统计学显著性。
三、主要研究结果
3.1 基线特征
在KHCC治疗的215例UM患者中，125例得到随访，其中31例（24.8%）发生转移性疾病并纳入分析，包括2例在UM诊断时即存在同步转移的患者。诊断时中位年龄为51岁，61.3%为男性，61.2%的患者ECOG体能状态为0–1。51.6%的患者仅有肝转移，38.7%为肝和肝外转移并存，9.7%仅有肝外转移（累及肺、远处淋巴结和腹膜）。根据转移分期，54.8%为M1a，29.0%为M1b，9.7%为M1c。一线治疗以免疫治疗为主，15例（48.4%）接受帕博利珠单抗（Pembrolizumab），4例（12.9%）接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Nivolumab plus Ipilimumab），共19例接受免疫治疗；仅3例（9.7%）接受达卡巴嗪化疗，1例接受Darovasertib联合克唑替尼，8例（25.8%）仅接受最佳支持治疗。仅25.7%的患者接受二线治疗，6.4%接受三线治疗。局部干预方面，9例（29.0%）接受放疗，1例接受微波消融，1例接受手术切除。
3.2 一线治疗反应
免疫治疗组ORR为11.8%，达卡巴嗪组为50.0%，差异无统计学意义（Fisher精确检验，p = 0.298）。免疫治疗组DCR为17.6%，达卡巴嗪组为50.0%，差异同样无统计学意义（p = 0.386）。在19例接受一线免疫治疗的患者中，2例达到部分缓解，1例疾病稳定，1例在接受2个周期后死亡未能进行正式反应评估，1例因不耐受在1个周期后停药。14例出现影像学疾病进展，其中9例无临床恶化，被判定为假性进展并继续免疫治疗。
3.3 生存结局
在中位随访87个月的情况下，至远处转移的中位时间为25个月。总体队列中，自初始诊断起的中位OS为35个月，中位PM-OS为10个月。单变量分析中，年龄、性别、吸烟史、转移分期和转移部位均与PM-OS无关，而ECOG体能状态与PM-OS显著相关（HR 0.643，95%CI 0.453–0.911；p = 0.009）。一线免疫治疗与达卡巴嗪相比，中位PM-OS显著改善（11 vs. 5个月；HR 0.24，95%CI 0.061–0.991；p = 0.034），24个月PM-OS率分别为44.4%和0%。但在调整ECOG体能状态的多变量Cox模型中，一线免疫治疗未独立关联于更优的PM-OS（HR 3.82，95%CI 0.265–55.243），这反映了样本量有限和达卡巴嗪组患者数过少（n = 3）导致的模型不稳定。
值得注意的是，在影像学疾病进展后继续一线免疫治疗（符合假性进展）的患者，其中位PM-OS显著长于停药患者（32 vs. 6个月；Log-rank p = 0.020）。时间依赖性Cox回归显示假性进展存在非比例风险证据，基线死亡风险较低（HR 0.006，95%CI 0.02–1.85；p = 0.08），但效应随时间衰减（时间依赖性HR 5.263，95%CI 0.57–50；p = 0.14）。
四、讨论与结论
本研究中转移性UM患者的中位年龄为51岁，较北美和欧洲队列更年轻，这可能与约旦人群年龄结构较年轻有关，类似发现也见于沙特阿拉伯队列。中位OS为35个月，中位PM-OS为10个月，与既往历史数据一致。一线免疫治疗在未调整分析中与更长的PM-OS相关，这与GEM-1402 II期研究和日本大型荟萃分析的结果一致。然而，调整ECOG体能状态后该关联不再显著，提示功能状态显著影响观察到的结局，可能存在适应症混杂，即体能状态较好的患者被优先选择接受免疫治疗。
关于假性进展的探索性分析提示，在影像学进展后继续免疫治疗的患者可能获得更长的生存期，但这可能受永生时间偏倚和领先时间偏倚的影响，应谨慎解读。本研究存在多项局限性：回顾性单中心设计可能存在选择偏倚和未测量的混杂；样本量小限制了统计效能和多变量分析的稳健性；未进行HLA分型且Tebentafusp不可及，限制了研究结果对当代生物标志物驱动治疗模式的适用性。
研究结论指出，在资源受限的约旦，转移性UM预后仍然较差，新型治疗选择如Tebentafusp的可及性有限。研究结果提示一线免疫治疗可能带来生存获益，探索性分析提示部分患者可能从影像学进展后的免疫治疗延续中获益，这一现象可能归因于假性进展。尽管这些发现是假设生成性的，且受回顾性设计和样本量限制，但它们强调了在适当选择的患者中进行个体化治疗决策的重要性，并为这一罕见恶性肿瘤有限的真实世界证据做出了贡献。
