《Cancers》：Comparison of Survival Outcomes with First-Line PARP Inhibitor Maintenance According to BRCA Mutation and Homologous Recombination Deficiency Status in Advanced Ovarian Cancer: A Single-Center Retrospective Cohort Study
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背景/目的：一线聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）维持治疗是晚期卵巢癌的标准方案，但在生物标志物定义的亚组中，不同活性方案之间的直接比较仍有限。研究人员根据BRCA突变和同源重组缺陷（HRD）状态，比较了一线PARPi维持治疗后的生存结局。方法：这项
背景/目的：一线聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）维持治疗是晚期卵巢癌的标准方案，但在生物标志物定义的亚组中，不同活性方案之间的直接比较仍有限。研究人员根据BRCA突变和同源重组缺陷（HRD）状态，比较了一线PARPi维持治疗后的生存结局。方法：这项单中心回顾性队列纳入了218例患者，这些患者在一线铂类化疗后开始接受奥拉帕利（olaparib）、奥拉帕利联合贝伐珠单抗（bevacizumab）或尼拉帕利（niraparib）治疗。从维持治疗起始计算无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究人员在BRCA突变疾病中比较了奥拉帕利与尼拉帕利，在HRD阳性、BRCA野生型疾病中比较了奥拉帕利联合贝伐珠单抗与尼拉帕利。结果：总体而言，82例患者接受了奥拉帕利，33例接受了奥拉帕利联合贝伐珠单抗，103例接受了尼拉帕利。中位随访时间为23.9个月。在BRCA突变疾病中，奥拉帕利组（n=81）的2年PFS为68.2%，尼拉帕利组（n=44）为69.0%（尼拉帕利对比奥拉帕利：风险比[HR] 1.14，95%置信区间[CI] 0.60–2.17；log-rank p=0.695）。在HRD阳性、BRCA野生型疾病中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组（n=22）的2年PFS为81.0%，尼拉帕利组（n=51）为62.6%（尼拉帕利对比联合治疗：HR 1.58，95% CI 0.61–4.09；log-rank p=0.338）。联合治疗组中使用含贝伐珠单抗诱导方案的比例更高（13/22对比2/51），且该比较组中仅有7例死亡事件发生。结论：两项比较均未显示统计学显著的PFS差异，且本研究未具备评估OS或确立优效性或等效性的统计效能。HRD阳性组的样本量较小以及既往治疗的差异，使得无法对奥拉帕利联合贝伐珠单抗与尼拉帕利的相对疗效得出确定性结论。
研究背景、现存问题与研究意义
卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤之一，大多数晚期上皮性卵巢癌患者对细胞减灭术和铂类化疗有反应，但复发仍然常见。维持治疗旨在延长一线治疗后的疾病控制时间。约一半的高级别浆液性卵巢癌存在同源重组修复缺陷，包括胚系或体细胞BRCA1/2突变，这类肿瘤通过合成致死效应对聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂特别敏感。因此，BRCA1/2突变和同源重组缺陷（HRD）有助于指导PARP抑制剂（PARPi）维持治疗的选择。
多项随机试验已确立了几种一线维持治疗方案的获益，但试验人群、诱导治疗和对照组的差异限制了这些活性方案之间的直接比较。在临床实践中，治疗方案的选择因生物标志物状态而异：在BRCA突变疾病中，奥拉帕利（olaparib）和尼拉帕利（niraparib）是单药治疗选择；在HRD阳性、BRCA野生型疾病中，可考虑尼拉帕利单药或奥拉帕利联合贝伐珠单抗（bevacizumab），部分取决于既往是否使用过贝伐珠单抗。然而，比较这些活性方案的证据仍然有限，尤其是在HRD阳性、BRCA野生型疾病中，缺乏在同一人群中比较两种方案的真实世界数据。为此，研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，分别在BRCA突变和HRD阳性、BRCA野生型疾病中比较不同PARPi维持方案的生存结局，以填补这一证据空白。
主要关键技术方法
本研究为单中心回顾性队列研究，纳入韩国Severance医院218例国际妇产科联盟（FIGO）III–IV期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。所有患者均对一线铂类化疗达到完全或部分缓解，并于2019年7月30日至2025年12月29日期间启动奥拉帕利、奥拉帕利联合贝伐珠单抗或尼拉帕利维持治疗。数据截止日期为2026年5月7日。BRCA突变状态通过胚系检测和/或肿瘤测序确定，仅致病性或可能致病性变异视为BRCA突变。HRD状态采用GreenPlan? HRD或全基因组测序评估，HRD阳性定义为基因组不稳定性评分高于42。主要终点为无进展生存期（PFS），从首次维持治疗剂量计算至记录的复发或任何原因死亡；次要终点为总生存期（OS）。采用Kaplan–Meier法估计生存率，log-rank检验进行比较，Cox比例风险模型计算风险比（HR）及95%置信区间（CI）。
研究结果
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队列构成与基线特征：共纳入82例接受奥拉帕利、33例接受奥拉帕利联合贝伐珠单抗、103例接受尼拉帕利的患者。三组中位年龄均为56岁，多数患者为高级别浆液性组织学类型。FIGO IV期疾病分别占37.8%、69.7%和50.5%。BRCA突变存在于81/82例奥拉帕利、10/33例联合治疗和44/103例尼拉帕利接受者中。在联合治疗和尼拉帕利组中，分别有22/33例和51/103例患者为HRD阳性、BRCA野生型疾病。
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BRCA突变单药治疗比较：该比较纳入81例奥拉帕利和44例尼拉帕利接受者。奥拉帕利组发生24例PFS事件，尼拉帕利组发生15例。估计2年PFS分别为68.2%和69.0%（尼拉帕利对比奥拉帕利的未调整HR为1.14，95% CI 0.60–2.17；log-rank p=0.695）。调整FIGO IV期和无大体残留病灶后，HR为0.96（95% CI 0.49–1.86）。奥拉帕利组中位PFS未达到，尼拉帕利组为52.4个月（95% CI 43.7–未达到）。两组分别有11例和3例死亡，估计2年OS分别为88.9%和94.6%（未调整HR 0.45，95% CI 0.13–1.61；log-rank p=0.207）。
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HRD阳性、BRCA野生型比较：该比较纳入22例奥拉帕利联合贝伐珠单抗和51例尼拉帕利接受者。联合治疗组发生6例PFS事件，尼拉帕利组发生16例。估计2年PFS分别为81.0%和62.6%（尼拉帕利对比联合治疗的未调整HR为1.58，95% CI 0.61–4.09；log-rank p=0.338）。调整FIGO IV期和无大体残留病灶后，HR为1.99（95% CI 0.74–5.34）。两组中位PFS均未达到。联合治疗组中记录到含紫杉醇/卡铂/贝伐珠单抗诱导方案的比例远高于尼拉帕利组（13/22对比2/51）。当分析限于全基因组测序检测的患者时，估计2年PFS分别为80.0%和50.1%（未调整HR 2.28，95% CI 0.86–6.00；log-rank p=0.087）。两组分别有3例和4例死亡，估计2年OS分别为94.4%和92.4%（未调整HR 0.92，95% CI 0.20–4.17；log-rank p=0.916）。
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剂量调整：奥拉帕利组45.1%、联合治疗组54.5%和尼拉帕利组47.6%的患者记录了剂量减少。暂时治疗中断分别见于32.9%、45.5%和38.8%的患者。剂量减少的原因包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。
讨论与结论总结
在BRCA突变疾病中，奥拉帕利和尼拉帕利单药的2年PFS估计值接近，但置信区间过宽，无法确立等效疗效。这一结果与韩国多中心回顾性研究一致，后者在倾向评分匹配后也未发现显著PFS差异。在HRD阳性、BRCA野生型疾病中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗的2年PFS数值上高于尼拉帕利，但该比较样本量小，且治疗组在既往治疗和基线特征上存在差异。联合治疗通常是在含贝伐珠单抗化疗后的延续策略，而尼拉帕利则在铂类化疗后进行评价，因此该比较更接近于两种治疗路径的比较，而非单纯维持药物的比较。研究局限性包括回顾性设计、单中心背景、生物标志物定义比较组样本量小、潜在的指征混杂、两种HRD检测方法的不均衡分布以及中位随访时间较短（23.9个月）。研究结论为：在BRCA突变疾病中奥拉帕利与尼拉帕利之间，或在HRD阳性、BRCA野生型疾病中奥拉帕利联合贝伐珠单抗与尼拉帕利之间，均未观察到统计学显著的PFS差异。后一组中的数值PFS差异应谨慎解读，因其样本量小且既往治疗存在差异。本研究未具备评估OS或证明任何方案优效性或等效性的统计效能，这些发现需要在更大规模的队列中得到证实。
