《Biomedicines》：Plasma Cell-Rich Rejection After Liver Transplantation: New Insights into Evolving Risk Factors and Etiologies
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背景/目的：浆细胞富集性排斥反应（PCRR）是肝移植物功能障碍的一种严重形式，可导致移植物衰竭和再次肝移植。PCRR常与抗体介导性排斥反应（AMR）和T细胞介导性排斥反应（TCMR）重叠，但其易感危险因素研究仍不足。本研究评估PCRR的临床特征、危险因素和结局
背景/目的：浆细胞富集性排斥反应（PCRR）是肝移植物功能障碍的一种严重形式，可导致移植物衰竭和再次肝移植。PCRR常与抗体介导性排斥反应（AMR）和T细胞介导性排斥反应（TCMR）重叠，但其易感危险因素研究仍不足。本研究评估PCRR的临床特征、危险因素和结局，并与因自身免疫性肝炎（AIH）接受移植的患者中复发性浆细胞性肝炎（PCH）进行比较。方法：研究人员开展了一项多中心、回顾性研究，纳入来自三个研究机构的肝移植受者，包括经活检确诊的PCRR（基于Banff 2016标准）及因AIH移植且经活检证实为复发性PCH的患者。比较两个队列的临床特征、供者人口学资料、生物标志物谱（包括组织C4d）及移植后结局。结果：共有60例患者在肝活检中证实存在浆细胞富集性肝炎，其中17例（28.3%）有AIH病史并被确定为复发性PCH，43例（71.7%）因非AIH适应证接受移植并被确定为发生PCRR。在PCRR组中，肝移植最常见的病因是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，27.9%）和原发性硬化性胆管炎（PSC，25.6%）。复发性PCH组女性更多（88.2% vs. 48.8%，p = 0.008）。尽管无统计学显著性，但PCRR组组织C4d阳性率更高（30.2% vs. 5.9%）。与复发性PCH组相比，PCRR患者接受再次移植的比例更高（16.7% vs. 5.9%），但两组总体死亡率相当（复发性PCH组29.4%，PCRR组23.3%）。结论：据研究人员所知，这是评估PCRR的最大病例系列之一。在直接抗病毒药物（DAA）时代，MASH和PSC已取代丙型肝炎病毒，成为与PCRR相关的移植前主要病因。尽管接受治疗性免疫抑制，仍出现高频率C4d阳性和PCRR发生，提示可能存在潜在的AMR机制，并表明标准的T细胞导向治疗可能不足。认识这些现代风险谱和体液免疫标志物对于早期诊断、靶向干预和改善移植物存活至关重要。
肝移植术后晚期移植物功能障碍仍是移植肝丢失的主要原因。浆细胞富集性排斥反应（PCRR）是一种特殊的晚期排斥表型，与抗体介导性排斥反应（AMR）和T细胞介导性排斥反应（TCMR）存在重叠。既往研究多聚焦于丙型肝炎病毒（HCV）相关风险，但随着直接抗病毒药物（DAA）的普及，HCV相关肝移植显著减少，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、酒精相关肝病（ALD）等已成为主要移植病因。与此同时，PCRR与自身免疫性肝炎（AIH）移植后复发性浆细胞性肝炎（PCH）在病理和临床特征上高度相似，鉴别困难；且PCRR对标准免疫抑制治疗反应不佳，易进展为移植物衰竭。然而，在现代移植背景下，PCRR的易感危险因素仍缺乏系统数据。为此，研究人员开展了一项回顾性多中心研究，旨在评估PCRR的临床特征、危险因素与结局，并与AIH相关的复发性PCH进行比较。
研究人员从三家机构纳入1993—2024年间经肝活检证实存在浆细胞富集性肝炎的60例成人肝移植受者，其中43例为非AIH原因移植后发生PCRR，17例为AIH移植后复发性PCH。诊断依据2016年Banff工作组标准，记录排斥反应活动指数（RAI）、血清供者特异性抗体（DSA）和组织C4d免疫组化结果；收集受者、供者及排斥反应特征。统计分析采用Wilcoxon秩和检验、Fisher精确检验、Kaplan-Meier法和log-rank检验。
队列特征与人口学资料：研究共纳入60例，36例（60%）为女性，移植时中位年龄54.2岁。按排斥类型分组，17例（28.3%）为复发性PCH，43例（71.7%）为PCRR。PCRR组移植前主要病因依次为MASH（27.9%）、PSC（25.6%）、ALD（16.3%）等；HCV仅占4.7%。复发性PCH组女性比例显著高于PCRR组（88.2% vs. 48.8%，p = 0.008）。两组移植时年龄、冷缺血时间及移植物类型分布相似，供-受者性别不匹配总体率相似，但具体性别配对分布因复发性PCH组女性占比高而存在差异。
排斥反应特征与危险因素：从移植到排斥的中位时间为1.97年（IQR 8个月–5.4年）。复发性PCH组排斥时间变异较大（中位2.1年，95% CI 0.4–9.1年），PCRR组中位2.0年（95% CI 1.0–3.2年）。组织C4d阳性率在PCRR组为30.2%，复发性PCH组为5.9%（p = 0.0504）。复发性PCH组既往排斥史（52.9% vs. 37.2%）和合并肝外自身免疫病（41.2% vs. 27.9%）的频率有高于PCRR组的趋势，但未达统计学意义。两组在皮质类固醇抗排斥治疗使用、排斥时免疫抑制剂血药浓度达标比例及既往巨细胞病毒（CMV）感染史方面均相当。
临床结局：随访期间，PCRR组再次移植率为16.7%，高于复发性PCH组的5.9%；两组全因死亡率分别为23.3%和29.4%，差异无统计学意义。这些结局提示PCRR虽更常导致再次移植，但总体死亡风险与复发性PCH相当。
讨论：本研究表明，在DAA时代，MASH和PSC已取代HCV成为与PCRR相关的主要移植前病因，反映了肝移植流行病学的重大转变。PCRR在术后2年左右集中出现，而复发性PCH可在更长时间内持续存在。PCRR组较高的C4d阳性率提示补体介导的体液免疫参与其中，PCRR可能并非单纯的TCMR，而具有AMR成分。值得注意的是，79.1%的PCRR患者在诊断时维持性免疫抑制血药浓度处于治疗范围，说明常规钙调神经磷酸酶抑制剂目标谷浓度可能不足以抑制B细胞和浆细胞介导的排斥。两组患者既往CMV感染率均高，提示病毒感染可能改变肝内免疫微环境。免疫抑制方案的演变，特别是泼尼松快速减停和钙调神经磷酸酶抑制剂主动降低，可能与PCRR风险相关。结论：随着DAA时代肝移植病因谱的变化，PCRR高危人群已转向因MASH和PSC接受移植的受者；即便维持治疗性免疫抑制仍发生严重排斥，说明常规谷浓度监测可能无法预防B细胞驱动的同种异体免疫。识别这些现代风险谱、时间模式和C4d等体液标志物，对早期诊断、靶向干预和预防移植物丢失至关重要。未来需通过前瞻性研究进一步验证这些风险与管理策略。
