《Bioengineering》：Autologous Serum Eye Drops: A Systematic Review, Part II—Clinical Application and Outcomes
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中文翻译（摘要部分）
本两部分综述全面概述了自体血清眼用滴眼液（autologous serum eye drops, ASEDs），涵盖其成分、生物学特性及制备方案（第一部分），以及其在眼表疾病中的临床应用（第二部分）。第二部分对ASEDs的现有证据进行了系
中文翻译（摘要部分）
本两部分综述全面概述了自体血清眼用滴眼液（autologous serum eye drops, ASEDs），涵盖其成分、生物学特性及制备方案（第一部分），以及其在眼表疾病中的临床应用（第二部分）。第二部分对ASEDs的现有证据进行了系统综述，包括治疗适应证、给药方案和治疗结局，尤其关注干眼病（dry eye disease, DED）和持续性上皮缺损（persistent epithelial defect, PED）患者。临床研究经常报道，在ASEDs治疗后，眼表染色、泪膜破裂时间（tear film break-up time, TBUT）、上皮愈合、结膜印迹细胞学检查结果以及患者报告的症状均有统计学显著改善。其有益效果已在多种疾病中得到描述，尤其是与干燥综合征（Sj?gren syndrome）相关的DED、重度特发性DED及眼部移植物抗宿主病（ocular graft-versus-host disease, oGVHD），以及丝状角膜炎和术后眼表并发症。ASEDs可支持角膜神经恢复并改善神经性角膜病变中的角膜敏感性，还可缓解神经病理性角膜疼痛。于2026年9月15日对PubMed和Web of Science进行了系统检索，共识别出572条记录，其中502条经过筛选，273条进行了合格性评估。在纳入个人文献数据库中符合条件的人体临床研究并去除重叠后，共纳入191项研究，包括随机和非随机临床试验、观察性研究、病例系列和病例报告。未进行正式偏倚风险评估和证据确定性分级。尽管制备方案、给药方案和研究设计存在相当大的异质性，现有证据支持ASEDs作为中重度眼表疾病患者有效支持性治疗和长期治疗选择的临床应用。
论文主体内容总结
1. 引言
论文指出，自1984年Fox等人引入自体血清眼用滴眼液（ASEDs）作为治疗干燥性角结膜炎的生物性泪液替代品以来，越来越多的证据支持其在眼表疾病管理中的应用。ASEDs的适应证已从干眼病（DED）扩展到广泛的眼表疾病谱，包括泪膜不稳定、上皮损伤或功能障碍、角膜愈合受损及慢性炎症相关疾病。主要适应证包括重度特发性DED、干燥综合征相关DED、慢性眼部移植物抗宿主病（oGVHD）、神经性角膜病变、丝状角膜炎、上方角膜缘角结膜炎（SLK）、Stevens-Johnson综合征（SJS）、眼瘢痕性类天疱疮（OCP）以及屈光手术后的DED。另一主要适应证为多种病因导致的持续性上皮缺损（PED），包括穿透性角膜移植术、屈光手术和玻璃体视网膜手术等。根据TFOS DEWS II分期管理算法，ASEDs可被视为第三步治疗选择。推荐用于对无防腐剂人工泪液无效且表现为泪膜破裂时间（TBUT）缩短（<5 s）、Schirmer试验（ST）降低（<5 mm）、角膜和结膜荧光素染色阳性（Oxford分级≥1级）以及眼表疾病指数（OSDI）评分高（>33）的DED患者。
2. 材料与方法
文献检索依据PRISMA 2020指南进行，系统检索了PubMed和Web of Science数据库，同时使用持续约25年更新的个人文献数据库作为补充来源。纳入标准为提供ASEDs临床使用、治疗效果、治疗方案、浓度与剂量、治疗持续时间、临床结局、患者报告结局或安全性原始数据的研究。排除标准包括不涉及ASEDs、仅关注制备或稳定性、仅研究其他血液衍生制品以及纯动物实验的研究。纳入研究包括随机和非随机临床研究、前瞻性和回顾性观察研究、病例系列和病例报告。未进行正式偏倚风险评估和证据确定性分级，因纳入研究的临床和方法学异质性，证据采用描述性综合方式呈现。
3. 文献检索结果
数据库检索共识别572条记录（PubMed 414条，Web of Science 158条），去除70条重复记录后筛选502条，排除148条后354篇报告被检索，其中81篇无法获取，273篇进入合格性评估，排除147篇后数据库检索纳入126项研究。个人文献数据库识别773条记录，632篇经合格性评估，149项研究符合纳入标准。两来源初始纳入275项研究，去除84项重叠后，最终纳入191项独立研究。
4. ASEDs的应用
4.1 患者信息
成功的ASEDs治疗不仅取决于适当的临床适应证和正确的滴眼技术，还取决于患者的正确处理和储存。应向患者提供详细的书面说明，涵盖运输、处理、储存条件和给药方法。ASEDs应在保温容器中运输并按要求冷藏或冷冻。患者应知晓滴眼液仅供个人使用，并了解处理和使用过程中疾病传播或微生物污染的风险。使用中的药瓶应储存在4–8°C，其余供应在?20°C保存。严格手部卫生至关重要，不应超过推荐有效期使用，且不应自行减少给药频率。
4.2 ASEDs的给药
ASEDs通常与其他局部治疗联合使用，尤其是无防腐剂人工泪液，以增强眼表水合作用和支持上皮愈合。在重度DED或与全身性或自身免疫性疾病相关的眼表疾病中，ASEDs可与抗生素或抗炎/免疫抑制治疗联合使用。给药频率因疾病严重程度和基础诊断而异，报告方案为每天4–12次，重度DED患者常用每天至少6–10次，PED或严重眼表损伤患者可每小时给药一次。治疗持续时间多为4周至3个月，PED患者通常持续至完全上皮闭合，慢性眼表疾病中已有数月至数年的长期使用报告。有研究提出间歇治疗方案，如治疗3个月后停药3个月。
5. 监测ASEDs疗效
5.1 临床检查
常用临床结局指标包括视力、Schirmer试验（ST）、泪膜破裂时间（TBUT）以及荧光素、玫瑰红或丽丝胺绿眼表染色。体内共聚焦显微镜（IVCM）可评估角膜神经形态和密度、上皮细胞密度和形态以及炎性细胞浸润。角膜疼痛可采用患者报告的数字评分量表评估，角膜敏感性可通过感觉测量法评估。
5.2 实验室检查
结膜印迹细胞学检查在表面麻醉下采集眼表细胞，采用硝酸纤维素滤纸或聚醚砜膜过滤器。过碘酸-Schiff和Gill改良Papanicolaou染色联合用于评估上皮和杯状细胞密度及形态。干眼病最特征性的眼表改变为鳞状化生，表现为核质比降低、上皮角化、上皮细胞密度降低以及杯状细胞部分或完全耗竭。印迹细胞学还可检测上皮细胞凋亡、蛇样染色质及炎性细胞浸润。
5.3 眼表症状的主观评估
最常用的工具为标准12项OSDI问卷，总分范围0（无症状）至100（最大症状严重程度），反映眼部不适和视力相关功能损害。
6. ASEDs应用的临床结局
ASEDs总体耐受性良好，患者常认为有益，但支持其临床有效性的整体证据确定性仍有限。早期Cochrane综述发现低至极低确定性证据，显示可能的短期症状改善但缺乏客观或持续获益的充分证据。近期一项纳入12项随机对照试验的荟萃分析发现，ASEDs（主要为20%浓度）与人工泪液相比显著改善ST和TBUT，减少角膜荧光素染色和OSDI评分（均p<0.001）。
7. ASEDs治疗干眼病的临床结局
7.1 干燥综合征相关DED
在干燥综合征相关DED中，ASEDs最常用浓度为20%，较少使用50%或100%。最一致的临床发现为眼表染色显著减少和TBUT显著延长，ST显著增加报告较少。视力改善证据有限。IVCM显示角膜神经参数的有益变化。在比较20%和50%浓度的研究中，中度DED患者两种浓度均产生显著获益，但重度DED患者中50%浓度改善所有四项结局而20%仅改善症状。一项随机对照研究比较20% ASEDs与0.05%环孢素A（CsA）联合无防腐剂人工泪液，发现CsA组ST和TBUT增加更大，而ASEDs组OSDI降低更大。ASEDs治疗还减少了结膜鳞状化生，增加了上皮和杯状细胞密度。原发性与继发性干燥综合征对50% ASEDs的反应存在差异，继发性干燥综合征患者血清促炎细胞因子水平显著更高，可能部分解释其减弱的眼表反应。
7.2 混合型干眼病
在混合型DED人群（干燥综合征占34–66%）中，症状改善是最一致的发现，而TBUT和ST的显著变化较少见。一项涉及全身性自身免疫性疾病患者的研究中，平均14个月的ASEDs治疗在85%的眼眼中产生完全或部分客观改善，85%的患者获得症状缓解。IVCM显示基底角膜上皮细胞密度降低伴荧光素染色和OSDI减少。结膜印迹细胞学显示鳞状化生减少和杯状细胞密度增加。比较研究中，20%脐带血清在症状和角膜上皮病变改善方面优于20% ASEDs，而100% ASEDs与100%富血小板血浆（PRP）之间无显著差异。
7.3 特发性及其他非干燥综合征干眼病
在非干燥综合征DED中，ASEDs最常用浓度为20%。眼表染色显著改善，多项使用20% ASEDs的研究中TBUT显著延长，ST显著增加报告较少。症状在多项使用20–30% ASEDs的研究中显著减轻。一项随机研究中，20% ASEDs在结膜印迹细胞学、OSDI、TBUT、ST和角膜荧光素染色方面的改善优于无防腐剂人工泪液。一项回顾性研究中，20% ASEDs每日八次给药显著降低OSDI和Oxford染色评分，68%患者被分类为应答者，非应答者血清EGF浓度显著更高。长期研究显示约三分之二患者在36–60个月随访中维持临床应答。
7.4 眼部移植物抗宿主病相关DED
在oGVHD相关DED中，20%、50%或100% ASEDs的频繁给药与眼表参数改善相关，包括眼表染色、TBUT和主观症状评分。一项研究中，每日高达十次的频繁给药四周后观察到效果。3个月20% ASEDs治疗显著降低oGVHD患者结膜上皮细胞中活性caspase-3阳性细胞比例，提示眼表凋亡减弱。6周ASEDs治疗后观察到角膜神经密度增加和角膜敏感性改善，提示可能独立于常规临床体征改善的神经营养效应。
7.5 各DED人群临床结局比较
在干燥综合征为主的DED中，眼表染色和TBUT改善最一致。在混合型DED中，所有七项研究均报告主观症状显著减少，而评估ST的五项研究中无一显示显著增加。
7.6 丝状角膜炎
ASEDs主要用于难治性丝状角膜炎，证据主要来自病例报告和小型病例系列。一例LASIK后难治性丝状角膜炎患者，在开始20% ASEDs每日四次给药后一周内实现角膜丝状物完全消退，随访期间无复发。在全身性自身免疫性疾病患者中，ASEDs治疗后丝状角膜病变患病率下降约57%。
7.7 上方角膜缘角结膜炎
一项纳入11例SLK患者（22眼）的研究中，20% ASEDs每日十次联合无防腐剂人工泪液治疗四周后，临床SLK评分、眼表染色、TBUT和印迹细胞学结果显著改善，82%患者主观症状改善。
7.8 Stevens-Johnson综合征、眼瘢痕性类天疱疮和角膜缘干细胞缺乏症
慢性SJS患者来源的ASEDs其上皮营养能力与非自身免疫性DED对照相当。在OCP或SJS患者队列中，同种异体角膜缘移植、羊膜移植和睑缘缝合术后联合20% ASEDs每15分钟给药，在平均143天随访中86%的眼眼实现眼表重建成功。ASEDs在无虹膜相关性角膜病变中显著促进角膜上皮化，减少鳞状化生并增加泪膜稳定性。一项纳入21例角膜缘干细胞缺乏症患者的前瞻性研究中，8周20% ASEDs治疗显著增加泪膜稳定性，减少鳞状化生并降低角膜MUC5AC表达。
7.9 Mooren溃疡
证据限于孤立病例报告。一例对局部抗生素、皮质类固醇和环孢素反应不足的Mooren溃疡患者，加用20% ASEDs后角膜再上皮化、角膜厚度增加和角膜缺损消退。停药后溃疡复发，重新引入ASEDs后再次改善。
7.10 眼科手术后
白内障术后DED患者中，ASEDs联合透明质酸钠在改善OSDI、TBUT、眼表染色和印迹细胞学方面优于单用透明质酸钠。一项150例白内障术后轻中度DED患者的随机研究中，ASEDs联合人工泪液显著改善角膜感觉、TBUT和荧光素染色并降低泪液炎性标志物。穿透性角膜移植术后，20% ASEDs显著缩短完全角膜再上皮化时间，糖尿病受者和较大移植物获益最大。ASEDs还显著缩短激光辅助上皮下角膜切削术、光屈光性角膜切削术和上皮去除角膜交联后的上皮愈合时间并减轻术后疼痛。翼状胬肉切除术后，50% ASEDs显著加速角膜上皮化并减轻术后疼痛。20% ASEDs用于缓解神经病理性角膜疼痛，平均3.8个月随访后疼痛显著减轻。
7.11 其他全身性和治疗相关疾病相关DED
麻风病患者中，20% ASEDs每日六次给药6周显著减轻症状并改善TBUT、荧光素染色和结膜印迹细胞学。口服异维A酸引起的药物性DED中，40% ASEDs延长TBUT和降低OSDI的程度显著优于无防腐剂人工泪液。长期使用含苯扎氯铵的抗青光眼药物所致眼表疾病患者中，20% ASEDs每日八次给药一个月显著降低OSDI评分和角膜/结膜染色，增加TBUT和角膜敏感性。
8. ASEDs治疗上皮缺损的临床结局
8.1 持续性上皮缺损
多项临床研究评估了ASEDs在常规治疗无效的PED患者中的疗效。ASEDs浓度最常为20%，也有50%或100%，给药频率从每日数次到每小时一次不等。一项70眼使用100% ASEDs的系列中，57眼（81%）实现完全上皮愈合。在14项具有ASEDs特异性愈合结局的研究中，未加权平均完全PED愈合率约为74%，其中20%浓度约72%，100%浓度约81%。完全再上皮化后继续ASEDs治疗可能减少PED复发。一项研究中，完全愈合后继续治疗两周的11眼无一复发，而停药组10眼中5眼（50%）复发。一项回顾性比较研究中，20% ASEDs组完全上皮愈合率48%（11/23），而局部胰岛素（1 IU/mL）组为84%（51/61），胰岛素组平均愈合时间显著更短。
8.2 复发性角膜糜烂
在11眼复发性大角膜糜烂中，20% ASEDs治疗三个月将复发率从每月2.2次降至0.03次，平均随访9.4个月。33眼接受20% ASEDs治疗六个月的长期研究中，治疗期间无复发，平均随访30个月中28/33眼（85%）保持无复发。经上皮光治疗性角膜切削术后联合ASEDs每日六次给药六周的25眼中，20眼（80%）在中位随访16个月内保持无复发。
9. ASEDs治疗神经性角膜病变
一项系统综述和荟萃分析将ASEDs、神经生长因子和羊膜移植列为神经性角膜病变的有效治疗，ASEDs治疗眼完全上皮愈合率92%，平均愈合时间28天。ASEDs浓度20%或50%，给药频率从每日5–10次到每两小时一次。除促进上皮愈合外，ASEDs还与角膜敏感性增强、视力改善以及ST值和TBUT显著提高相关。一项1期无PED的神经性角膜病变前瞻性研究中，ASEDs治疗后OSDI降低，IVCM评估的角膜神经纤维长度和密度显著增加。
10. 玻璃体视网膜手术中的自体血清
自体血清已作为玻璃体视网膜手术的术中辅助手段进行研究，尤其在全层黄斑裂孔治疗中。早期临床系列报告解剖闭合率约67–100%并伴视力改善。然而，后续比较研究结果不一致。一项多中心研究发现调整基线差异后无显著总体获益，一项随机临床试验发现自体血清未改善解剖或视力结局。一项纳入373眼的四项比较研究荟萃分析发现，自体血清对黄斑裂孔闭合率或并发症率无显著改善，其在玻璃体视网膜手术中的作用仍处于研究阶段而非确立阶段。
11. ASEDs应用后的不良事件
ASEDs通常被认为是安全且耐受性良好的治疗选择。不良事件可分为三类：污染相关并发症、眼表不耐受以及全身性或程序性限制。主要潜在风险为微生物污染，报告并发症包括结膜炎和罕见的感染性角膜炎。一项752例患者的五年回顾性研究中仅发现三例可能与ASEDs治疗相关的感染性角膜炎。眼表不耐受或免疫反应在较高浓度（≥50%）时报告较多。曾报告一例罕见双侧角膜炎病例，停用ASEDs后炎症消退，恢复用药后复发，再次停药后消退。有病例报告描述角膜免疫球蛋白沉积、周边角膜浸润和溃疡以及角膜上皮下浸润。一例长期服用胺碘酮患者开始20% ASEDs后不久出现双侧角膜轮辐状沉积，提示血清中药物可能通过ASEDs转移至眼表。最后，制备和使用限制包括反复采血问题（贫血、静脉通路差患者）和未稀释血清黏度增加导致的一过性眼部不适。
12. 其他血液衍生生物泪液在眼部疾病治疗中的应用
除ASEDs外，同种异体血清、脐带血清（UCS）、富血小板血浆（PRP）和富含生长因子的血浆（PRGF）已被研究作为生物泪液替代品。20% UCS在减轻症状和角膜上皮病变方面优于20% ASEDs。一项随机配对眼试验中，20% PRP不劣于20% ASEDs，但ST改善在PRP组显著更大。100% PRP在降低症状和眼表染色方面不劣于100% ASEDs。一项较新随机研究显示100% PRP在眼表染色、ST和OSDI方面显著优于100% ASEDs。全血自体泪液是另一种新兴治疗，采用指尖采血方案，多中心随机试验中显著降低OSDI评分且无不良事件。
13. 自体血清在其他医学学科中的治疗应用
在耳鼻喉科，自体血清滴耳液已用于慢性鼓膜穿孔的非手术治疗，促进上皮愈合并显著提高穿孔闭合率。自体血清可能具有眼表以外的再生效应，可减轻扁桃体切除术后疼痛并加速黏膜愈合，但慢性肾功能衰竭等全身性疾病可能降低血清生长因子水平。
14. 讨论
ASEDs可考虑用于手术后或眼损伤后的临时治疗、慢性DED（包括干燥综合征相关DED和oGVHD）的长期或间歇治疗，以及以上皮闭合为目标的PED强化治疗。眼表染色的显著改善比ST更一致，症状评分和TBUT呈中间模式。ASEDs可能提供常规眼表检查未完全反映的神经营养获益。基础疾病和个体血清成分可能影响治疗反应。现有证据未确定哪种浓度在各项临床适应证中一致更优。治疗方案的制定应反映临床适应证：DED中为症状控制和眼表恢复，PED中为上皮闭合和愈合时间，RCE中为预防复发。由于表5同时包含单药治疗和联合治疗，基线改善不能总是单独归因于ASEDs。方法学和临床异质性排除了正式荟萃分析。缺乏注册方案、正式偏倚风险评估和证据确定性分级限制了对治疗有效性结论的信心。
15. 结论
ASEDs代表了一种独特的眼表疾病生物治疗方法，将泪液补充与上皮营养、抗炎和再生特性相结合。其临床应用涵盖广泛的眼表疾病，尤其为中重度DED、干燥综合征或oGVHD相关DED、术后眼表疾病以及神经性或持续性上皮疾病。在DED人群中，ASEDs最一致地缓解主观症状和增强眼表完整性，而泪液分泌增加的可预测性较低。其获益还包括PED中的上皮愈合和角膜神经参数的改善，治疗反应可能受基础疾病和个体血清成分影响。尚未确定适用于所有临床适应证的理想ASEDs浓度或给药方案，治疗应个体化。尽管临床结局令人鼓舞，证据仍受显著的临床和方法学异质性以及高质量比较试验数量相对较少的限制。未来研究应聚焦于标准化临床方案以及与既定疗法和其他血液衍生生物泪液替代品的直接比较。
