《Agronomy》：Cannabidiol in Breast Cancer Treatment: Mechanistic Insights and Therapeutic Potential
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尽管现代治疗方法在乳腺癌治疗中取得了进展，但该疾病仍然导致患者显著的发病率和死亡率。与许多其他疾病一样，氧化应激是乳腺癌发生和发展的重要风险因素。氧化还原敏感性转录因子核因子-κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）以及缺氧诱导调节因子促进了慢性炎症、增殖
尽管现代治疗方法在乳腺癌治疗中取得了进展，但该疾病仍然导致患者显著的发病率和死亡率。与许多其他疾病一样，氧化应激是乳腺癌发生和发展的重要风险因素。氧化还原敏感性转录因子核因子-κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）以及缺氧诱导调节因子促进了慢性炎症、增殖、血管生成和癌细胞的代谢适应。因此，调控氧化应激对于修复细胞损伤、延缓或抑制癌症进展至关重要。然而，目前用于治疗乳腺癌的治疗方法存在局限性，亟需开发新的治疗策略。大麻二酚（CBD），一种非精神活性的亲脂性植物大麻素，作为一种背景依赖性的氧化还原调节剂，能够选择性地利用乳腺恶性肿瘤中的氧化脆弱性，并通过调节Nrf2通路组分提供抗癌效应。它表现出强大的抗氧化能力，可调节氧化还原平衡，同时破坏多条致癌信号通路。此外，开发具有改善治疗潜力的合成CBD衍生物用于癌症治疗正引起越来越多的关注。通过这类衍生物抑制癌细胞发育和进展的分子靶点，可能提供一种有效的治疗策略。本综述旨在阐述CBD在减少癌细胞增殖、转移、诱导凋亡和抑制血管生成方面的潜力，并重点介绍了CBD类似物在乳腺癌细胞系中对分子靶点的新作用途径。
1. 引言
乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，据估计2024年新增约240万例，死亡约69.4万例。尽管通过筛查及手术、化疗、放疗等既定治疗策略显著改善了乳腺癌患者的生存率，但治疗失败仍是主要的临床挑战。化疗药物引发的副作用，尤其是与DNA相互作用的药物导致的活性氧（ROS）过度生成，是影响患者依从性和生活质量的关键因素。由ROS水平升高与细胞抗氧化防御机制减弱失衡引起的氧化应激，是肿瘤发生的重要决定因素。生成的自由基会激活促癌信号通路，支持癌细胞存活、血管生成和转移，尤其在三阴性乳腺癌（TNBC）中促进化疗耐药性的发展。因此，调控ROS对于保护细胞免受损伤、延缓或抑制癌症进展至关重要。
大麻素是大麻植物中的活性化合物，包括致幻性的四氢大麻酚（THC）和非致幻性的大麻二酚（CBD）。CBD是一种主要的非精神活性大麻素，具有强大的抗炎和抗氧化潜力。大麻素通过激活大麻素受体介导的通路发挥抗癌作用，但CBD对经典大麻素受体（CB1和CB2）亲和力低，其主要通过与瞬时受体电位（TRP）通道、表皮生长因子受体（EGFR）、血清素受体和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）等多重分子靶点相互作用。CBD通过直接清除ROS、上调内源性抗氧化酶以及减轻脂质过氧化和蛋白质氧化发挥抗氧化活性。其控制氧化应激的能力——无论是降低特定情况下的过量ROS还是在癌细胞中引发致死性ROS积累——使其成为应对乳腺癌氧化还原脆弱性的可行选择。本综述旨在全面分析ROS诱导的氧化应激的科学证据、CBD作为抗氧化剂缓解癌症相关氧化应激的作用，以及CBD及其类似物在乳腺癌中的化学结构和多模块功能。
2. 材料与方法
研究人员在PubMed、Google Scholar、Web of Science、Scopus和Google中检索了2002年至2026年间发表的相关文章，最终筛选出120篇文章纳入此叙述性综述。所选文章为讨论CBD在乳腺癌治疗中的治疗作用和机制见解提供了依据。
3. 活性氧及其在癌症进展中的作用概述
氧化应激在乳腺癌的发生、发展和治疗反应中起着基础性作用。当ROS/RNS积累超过内源性抗氧化系统的中和能力时即产生氧化应激。癌细胞中逆转的pH梯度有利于铁催化的芬顿反应，放大氧化应激。这种失衡破坏细胞稳态，驱动基因组不稳定性，并重塑肿瘤微环境。ROS通过诱导DNA和脂质损伤产生最早的致癌效应，导致链断裂、碱基氧化和DNA-蛋白质交联。中等或低水平的ROS有助于癌细胞的启动和进展，而有意将ROS提升至毒性水平则可用来靶向和杀伤癌细胞。氧化应激还改变肿瘤微环境中的多种细胞内信号网络，触发核因子-κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）和缺氧诱导因子（HIF）等氧化还原敏感性转录因子，促进慢性炎症、增殖、血管生成和代谢适应。
4. 大麻二酚（CBD）及其在乳腺癌中的抗氧化作用
4.1 CBD的化学结构与构效关系（SAR）：CBD的抗氧化特性归因于其萜类酚结构，化学名为2-[(1R,6R)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二醇。其分子中含有一个环己烯萜环（A环）、一个酚环（B环）和一个戊基侧链。两个环及其上的取代基共同赋予了CBD强大的抗氧化特性。
4.2 大麻素受体与CBD：大麻素主要通过结合两种G蛋白偶联受体（GPCRs）：CB1和CB2发挥作用。CB1受体主要位于中枢神经系统（CNS），CB2受体主要存在于免疫系统。CBD对CB1和CB2受体亲和力低，但可作为CB1受体的负向别构调节剂（NAM）和CB2受体的反向激动剂。CB1受体激活可诱导ROS产生和促炎反应，而CB2受体激活则降低ROS和促炎细胞因子水平。
4.3 CBD的抗氧化作用：CBD通过直接和间接机制表现出强大的抗氧化活性。直接机制包括：由于其酚环上的羟基（-OH）基团直接清除自由基；螯合参与芬顿反应的过渡金属离子（如Fe2+）；以及因其亲脂性在细胞膜中积累，提供局部保护防止脂质过氧化。间接机制包括：抑制NADPH氧化酶（NOX1和NOX4）和黄嘌呤氧化酶（XO）的表达，减少超氧阴离子的形成；增加过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、谷胱甘肽还原酶（GR）和超氧化物歧化酶（SOD）等内源性抗氧化酶的水平和活性；以及刺激Nrf2转录因子，触发多种细胞保护和抗氧化基因的表达。
4.4 CBD在乳腺癌中作为氧化还原调节剂：恶性乳腺癌细胞表现出持续的氧化和内质网（ER）应激，CBD在其中扮演氧化还原调节角色。在高浓度下，CBD作为选择性促氧化剂，增加线粒体ROS，改变Ca2+稳态，诱导凋亡和自噬。例如，在MCF-7乳腺癌细胞中，20μM的CBD使线粒体ROS和Ca2+水平升高超过160%。CBD通过激活TRPV1通道增加Ca2+内流，提高ROS水平，诱导ER应激。在正常细胞环境中，CBD在较低剂量下上调Nrf2介导的细胞保护酶表达；而在癌细胞中，它下调Nrf2并增加氧化应激，显示出其在恶性环境中的促氧化作用。
5. CBD在乳腺癌中的多通路调节作用
5.1 程序性细胞死亡的诱导：CBD通过诱导ER应激抑制Akt和mTOR信号通路，降低磷酸化mTOR和4EBP1水平，降低细胞周期蛋白D1水平，从而在雌激素阳性（ER+）和雌激素阴性（ER-）乳腺癌细胞系中以浓度依赖性方式诱导凋亡和自噬。它降低线粒体膜电位，触发细胞色素c释放到胞质，并激活半胱天冬酶，导致线粒体介导的凋亡通路。
5.2 肿瘤微环境中炎症细胞因子的下调：CBD可以逆转IL-1β诱导的上皮间充质转化（EMT），通过下调蛋白激酶B（Akt）和IL-1β/IL-1R/β-catenin通路，阻断β-catenin核转位，下调恶性标志物的基因和蛋白表达。
5.3 癌细胞增殖和侵袭的抑制：CBD显著降低最侵袭性TNBC亚型的肿瘤细胞生长、增殖、肿瘤血管化和p-EGFR表达。它还通过差异调节细胞外信号调节激酶（ERK）通路，下调ID-1表达，抑制MDA-MB-231细胞的增殖和侵袭。在动物模型中，CBD减少了原发性肿瘤生长和肺转移。
5.4 血管生成和干性的抑制：CBD通过下调HIF-1α表达抑制乳腺癌细胞的血管生成和干性，并使基质金属蛋白酶-2/9（MMP-2/9）、血管内皮生长因子（VEGF）、内皮素-1（ET-1）等促血管生成因子失活。
5.5 通过cGAS-STING通路的免疫调节活性：CBD可能激活cGAS-STING通路，这与TNBC细胞中PD-L1表达增加有关，可能增强检查点抑制剂阿替利珠单抗的疗效。
6. CBD在非乳腺癌模型中的机制见解
CBD和THC在卵巢癌细胞中诱导凋亡和G0/G1期细胞周期阻滞。作为GPR55拮抗剂，CBD可能抑制mTOR/Akt信号通路，增强结肠癌细胞中促凋亡蛋白的激活和表达。在前列腺癌细胞中，CBD减少细胞活力、增殖和侵袭，降低细胞周期蛋白D3和CDK的表达，并上调E-cadherin表达。在黑色素瘤小鼠模型中，THC和CBD的联合制剂诱导自噬和凋亡。
7. 推进CBD的未来研究
CBD在BRCA野生型和BRCA1突变型乳腺癌细胞系中均显示出活性。即使在低微摩尔浓度下，CBD也能对TNBC亚型显示活性。例如，它抑制MDA-MB-231和MDA-MB-436细胞的增殖和侵袭。高剂量CBD导致一种称为冒泡的非凋亡程序性细胞死亡。CBD还显著增加了癌细胞对阿霉素的敏感性。共鉴定出8项临床研究，其中两项研究了CBD油在缓解他莫昔芬副作用或晚期癌症患者症状方面的效果。
8. 未来研究的新领域：合成CBD类似物
由于水溶性低和生物利用度降低限制了CBD的高治疗潜力，研究者对开发合成CBD类似物产生了兴趣。例如，类似物PubChem CID 44409296和166505341可靶向CtBP2调控的TNBC。MCPB-21通过作用于GYG2蛋白抑制癌细胞增殖、侵袭，并诱导凋亡和铁死亡。HU-331通过抑制拓扑异构酶II诱导细胞周期停滞。O-1663作为CB2受体选择性激动剂，通过上调自噬、诱导凋亡和下调ID-1基因表达减少肿瘤侵袭性。氟化噁嗪衍生物增强了代谢稳定性和抗癌潜力。新型环融合噁嗪类似物4d和4h对MCF-7细胞表现出优于天然CBD的抗增殖效力，其机制涉及G1期细胞周期阻滞、内在凋亡通路激活、线粒体膜电位破坏和ROS生成。异常CBD（Abn-CBD）及其类似物O-1602通过激活GPR55和GPR18受体，在紫杉醇敏感和耐药乳腺癌细胞系中降低细胞活力并诱导凋亡。
9. CBD及其类似物的转化研究
有限的临床试验不足以证明CBD在癌症中的疗效及其临床转化价值。FDA批准的Epidiolex在癫痫中剂量为5-10mg/kg，但在乳腺癌临床研究中剂量范围从50mg到600mg不等。CBD口服生物利用度低（6%），呼吸道给药可改善至31%。CBD主要由CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19代谢，是这些酶的强效抑制剂，存在药物相互作用风险。常见不良事件包括疲劳、腹泻、恶心、嗜睡等，也有肝酶升高的报告。合成CBD类似物的研究仍处于非常初步的阶段。
10. 结论
CBD在与标准化疗药物联合使用时具有潜在的化疗辅助作用，但这些证据来自临床前研究。需要进行大规模随机安慰剂对照研究以确定最佳剂量方案并确认疗效。一些CBD类似物通过计算方法或乳腺癌细胞系显示出抗癌功效，迫切需要未来的体内实验来验证其抗癌效果、安全性、药代动力学参数和作用机制。
