《Vaccines》：Immunization Gaps Among Perinatally HIV-Exposed, Uninfected Children: A Single-Centre Study of Documented Vaccination Records
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背景/目的：围产期暴露于HIV但未被感染的儿童（HEU）可能构成预防性医疗保健的脆弱人群。本研究评估了罗马尼亚HEU儿童按年龄适龄疫苗接种的完整性，并探讨其在不同出生队列及选定社会人口学特征中的分布。方法：研究人员开展了一项回顾性观察性队列研究，纳入2005年
背景/目的：围产期暴露于HIV但未被感染的儿童（HEU）可能构成预防性医疗保健的脆弱人群。本研究评估了罗马尼亚HEU儿童按年龄适龄疫苗接种的完整性，并探讨其在不同出生队列及选定社会人口学特征中的分布。方法：研究人员开展了一项回顾性观察性队列研究，纳入2005年至2024年间在预防母婴传播（PMTCT）项目中登记的HIV感染妇女所生儿童。疫苗接种数据取自罗马尼亚国家电子疫苗接种登记系统（RENV）。疫苗接种完整性依据适用于每名儿童出生年份的国家免疫规划进行评估，采用年龄合格疫苗接种完整性评分（AE-VCS）。结果：在评估的139名HEU儿童中，平均疫苗接种完整性评分为60.4%（SD 29.0%），中位数为69.4%（IQR 44.3–80.6%）。总体而言，70.5%的儿童评分低于80%，仅13.0%达到≥90%的完整性。BCG的记录覆盖率最低（14.4%），而MMR疫苗系列完成率最高，但仍未达理想水平。多种疫苗存在重要缺口，尤其在较年长队列中。疫苗接种模式在不同出生队列间存在显著差异，而所分析的社会人口学特征未能一致解释这些差异。结论：尽管该罗马尼亚队列中的HEU儿童在专科医疗环境中接受随访，其疫苗接种完整性仍显著低于推荐目标。研究结果提示预防性保健中存在持续缺口，并强调需要系统性疫苗接种监测、及时补充接种策略以及在从HIV暴露随访向常规儿科服务过渡期间改善照护的连续性。
研究背景方面，疫苗接种是降低疫苗可预防疾病（VPD）发病率和死亡率最具成本效益的公共卫生干预措施之一。随着抗逆转录病毒治疗（ART）和预防母婴传播（PMTCT）项目的广泛实施，垂直传播HIV显著减少，HIV暴露未感染（HEU）儿童群体迅速扩大，截至2023年全球约有1500万HEU儿童，是增长最快的需长期随访的儿科人群之一。研究提示，产前HIV暴露、母体免疫激活、抗逆转录病毒暴露及不良社会经济条件可能影响免疫发育和生命早期对感染的易感性。与HIV未暴露未感染（HUU）儿童相比，HEU儿童在婴儿期发生严重细菌和病毒感染的风险更高，并存在生长受损和神经发育异常。世界卫生组织（WHO）指南指出，HEU儿童应按国家免疫规划接种所有常规儿童疫苗，HIV暴露本身并非疫苗接种禁忌。然而，婴儿HIV状态确诊前的不确定性、错失医疗机会、社会经济脆弱性、家长疫苗犹豫及卫生系统障碍等因素可能影响疫苗接种率或导致接种延迟。罗马尼亚在欧洲具有独特的HIV流行病学历史，主要由于20世纪80年代末至90年代初经院内传播感染HIV的大量儿童队列所致，该队列中许多人现已达到生育年龄，构成国家PMTCT项目中HIV感染妇女的重要部分，加之经其他途径感染HIV的妇女，共同促成了需长期随访的HEU儿童群体不断扩大。近年来，罗马尼亚儿童疫苗接种覆盖率下降已成为日益严重的公共卫生问题，受疫苗犹豫加剧、周期性疫苗短缺、医疗可及性不平等及COVID-19大流行期间免疫服务中断等因素影响，多种常规儿童疫苗覆盖率已降至WHO推荐的维持群体免疫的95%阈值以下，导致麻疹等疫苗可预防疾病反复暴发。此外，罗马尼亚国家免疫规划在过去二十年中经历了实质性演变，新疫苗引入、疫苗制剂替换和接种程序修订导致不同出生队列的免疫要求不同，因此疫苗接种完整性不能通过绝对接种剂次进行有意义的比较，而应依据适用于每名儿童出生年份的年龄和日历特异性接种程序进行评估。尽管全球HEU儿童数量不断增加，但关于该人群疫苗接种完整性的信息仍然有限，尤其在东欧地区。罗马尼亚已发表数据主要限于一般儿科人群的疫苗接种覆盖率，而HEU儿童的疫苗接种模式鲜受关注，且据研究人员所知，此前尚无罗马尼亚研究在考虑国家免疫规划 successive 变化的情况下评估疫苗接种完整性。本研究旨在评估罗马尼亚HIV感染母亲所生HEU儿童常规儿童疫苗接种的总体水平和完整性，描述疫苗特异性和人口学模式，并识别有针对性的干预领域以改善该脆弱人群的疫苗接种率。研究人员开展了回顾性观察性队列研究，得出HEU儿童疫苗接种完整性显著低于推荐目标的结论，具有重要意义，提示需要系统性疫苗接种监测、及时补充接种策略及改善照护连续性。研究采用的主要关键技术方法包括：回顾性观察性队列设计，纳入2005年至2024年出生并登记于国家PMTCT项目的HIV感染母亲所生儿童，疫苗数据来源于疫苗接种卡和罗马尼亚国家电子疫苗接种登记系统（RENV，2011年9月全国启用），并与家庭医生或地区公共卫生局记录交叉核对；采用年龄合格疫苗接种完整性评分（AE-VCS）作为研究特异性指标，根据每名儿童出生年份适用的国家免疫规划计算年龄合格推荐剂次中已记录接种剂次的比例；对第一年推荐疫苗设定至24月龄的评估窗口以纳入延迟或补充接种，并进行疫苗系列水平完成的敏感性分析及去除同一母亲多胎后的敏感性分析；统计分析采用Pearson卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量，Mann–Whitney U检验或Kruskal–Wallis检验比较连续变量，Spearman秩相关系数评估关联，并以log转换法计算OR及95%CI，使用XLSTAT 2022.4.5软件，双侧p<0.05为差异有统计学意义。
研究结果方面，3.1 研究人群与人口学特征：2005年至2024年间，142名儿童出生于登记于医院PMTCT项目的HIV感染妇女，3名新生儿期死亡被排除，最终研究人群为139名HEU儿童。数据提取时，65名（46.8%）属于C1（>14岁），46名（33.1%）属于C2（6–14岁），28名（20.1%）属于C3（2–5岁）。母亲年龄随出生队列呈显著增加趋势，中位数[IQR]分别为C1：22[20,21,22,23,24]、C2：28[27,28,29,30]、C3：32.5[30–33.25]。居住地、母亲HIV诊断背景、母亲结核病史、父亲HIV状态及出生顺序在各队列间无统计学显著差异。大多数儿童经剖宫产出生（91.4%），但剖宫产比例在各队列间差异显著（p=0.004），从C1的83.1%增至C2的97.8%和C3的100%。母亲正规教育程度在各队列间差异显著（p=0.0002），受教育程度较低（≤4年）的母亲比例在C1最高（36.9%），而≥12年教育比例随队列增加，C3达42.9%。母亲婚姻状况在各队列间亦差异显著（p=0.005），已婚母亲比例从C1的44.6%增至C2的60.9%和C3的64.3%，单身母亲仅见于C1（16.9%）。3.2 按出生队列的第一年推荐疫苗接种状态：总体而言，11/139名儿童（7.9%）完成了所有年龄和队列合格的疫苗系列。疫苗系列完成率因疫苗而异，BCG最低，MMR最高；仅11名（7.9%）完成了所有合格疫苗系列，而17名（12.2%）未完成任何疫苗系列。AHB（p=0.033）、Hib（p=0.005）和PCCV（p=0.040）的疫苗接种完成率在三个出生队列间存在差异。乙型肝炎疫苗完全接种在C2和C3比C1更常见（分别为80.4%、78.6%和55.4%；全局p=0.033）。描述性分析显示，BCG完全接种在C3（25.0%）比C1（15.4%）和C2（4.35%）更常见。3.3 麻疹疫苗接种：第一剂MMR覆盖率在所有三个队列中均超过80%，各出生队列间无统计学显著差异（全局p=0.723）。相比之下，第二剂覆盖率在C2显著高于C1（31/46[67.4%]对26/65[38.5%]；OR=3.10，95%CI：1.42–6.76；全局p=0.004）。3.4 总体年龄合格疫苗接种完整性：AE-VCS范围为0%至100%，平均评分60.4%（SD 29.0%），中位数69.4%（IQR 44.3–80.6%），6名儿童无疫苗剂次记录。98名（70.5%）AE-VCS低于80%，23名（16.5%）在80%–89%之间，18名（13%）达到≥90%，11名（7.9%）记录为完全年龄合格接种（AE-VCS=100%），且这11名儿童均同时被归类为完成第一年核心疫苗接种。AE-VCS根据居住地、母亲教育程度、母亲是否属于儿科HIV队列、出生顺序或出生队列均无统计学显著差异。去除同一母亲多胎后保留106名儿童的限制数据集中，根据出生队列（p=0.359）、母亲教育程度（>12年对≤12年；p=0.818）、居住地（城市对农村；p=0.433）或母亲儿科队列HIV传播途径（p=0.942）均未观察到年龄合格疫苗接种完整性的统计学显著差异。
讨论部分总结：4.1 总体疫苗接种覆盖率与罗马尼亚背景：核心儿童疫苗的接种覆盖率均未达理想水平，这与罗马尼亚常规儿童免疫接种总体下降的背景相关。据WHO/UNICEF估计，2018年至2024年间国家含麻疹疫苗覆盖率第一剂从90%降至78%，第二剂从81%降至62%，远低于维持人群水平麻疹保护所需的≥95%覆盖率。WHO和罗马尼亚国家公共卫生研究所评估指出，信息不足、可及性有限、社会经济不平等及医护人员沟通挑战是罗马尼亚儿童疫苗接种的重要障碍。关于HEU儿童疫苗接种完整性的证据仍然有限，尤其来自东欧地区，据研究人员所知，罗马尼亚尚缺乏专门描述HEU儿童疫苗接种完整性的数据。4.2 总体疫苗接种完整性与年龄合格疫苗接种评分：本研究最重要发现是年龄合格疫苗接种总体完整性低，中位AE-VCS为69.4%，70.5%的儿童AE-VCS低于80%，仅13.0%达到≥90%，完全年龄合格接种（100%）仅记录于7.9%的儿童，表明疫苗接种缺口影响该队列的相当大比例而非孤立的延迟或漏种病例。AE-VCS应解释为研究特异性的年龄合格疫苗接种完整性指标而非疫苗特异性人群覆盖率的直接等同物，其主要优势在于根据每名儿童的年龄和出生队列考虑推荐剂次数，每名参与者均依据其出生年份和评估时年龄适用的罗马尼亚国家免疫规划进行评估，而非回顾性应用单一当代接种程序。AE-VCS分布还提示最近出生队列完整性趋向较低，C3总体疫苗接种完整性最低，89.3%的儿童AE-VCS低于80%，无人达到≥90%，但该发现应谨慎解释，因C3包含最年幼儿童，部分尚未达到所有推荐疫苗剂次的年龄合格年龄，且该队列涵盖2020–2024年期间COVID-19大流行可能中断常规免疫服务，年龄相关合格性与大流行相关中断在该队列中重叠，其各自贡献无法从数据中区分。4.3 疫苗特异性模式：低总体完整性评分反映在多种个别疫苗上，但疫苗和队列间存在重要差异。4.3.1 BCG接种：BCG记录覆盖率最低，为14.4%，这在罗马尼亚高结核病负担背景下尤为重要，本研究人群中36%的母亲有结核病史，国家结核病报告率仍显著高于EU/EEA平均水平。BCG为减毒活疫苗，确诊HIV感染儿童因播散性BCG病风险而禁忌接种，婴儿期HIV感染状态的不确定性可能影响部分HIV暴露婴儿BCG接种时机，尤其在早期出生队列中婴儿HIV早期诊断可及性较为有限时。值得注意的是，所有记录的BCG剂次均非在出生时接种，表明所有有接种记录的儿童BCG接种均被延迟。罗马尼亚关于HIV暴露婴儿BCG接种的建议在研究期间不断演变，延迟接种可能涉及额外程序要求，包括HIV状态评估及根据接种年龄进行结核菌素试验，这些因素可能导致及时补充接种困难，但本研究未直接评估，因此仍属潜在解释而非已证实的低BCG记录覆盖率原因。4.3.2 麻疹–腮腺炎–风疹疫苗接种：尽管第一剂MMR覆盖率在所有队列中超过80%，第二剂记录覆盖率C1（38.5%）仍低于C2（67.4%），该差异应谨慎解释，因C1包含显著年长的儿童，许多已超过第二剂MMR常规接种年龄，学龄期随访差异丢失或疫苗接种记录不完整可能促成了观察到的队列差异，因此C2较高的第二剂覆盖率不应解释为后期队列疫苗接种可及性或实践改善的证据。观察到的MMR覆盖率在罗马尼亚国家疫苗接种背景下仍令人担忧，WHO/UNICEF估计2024年第一剂覆盖率仅78%，第二剂62%，疫苗特异性发现突出表明MMR接种存在持续缺口，尤其关于第二剂完成。4.3.3 其他核心疫苗：含DTP疫苗覆盖率在63.1%至73.9%之间，脊髓灰质炎疫苗接种率在64.3%至71.7%之间，表明常规儿童免疫存在实质性缺口，仍低于维持疫苗可预防疾病高保护水平的人群目标。肺炎球菌疫苗接种呈现不同时间模式，最年轻队列覆盖率较高，与2017年肺炎球菌疫苗纳入罗马尼亚国家免疫规划一致，说明依据每名儿童合格期间适用的建议和疫苗可得性解释疫苗特异性覆盖率的重要性。4.4 HEU儿童免疫缺口的潜在决定因素：观察到的疫苗接种缺口与所考察的社会人口学特征无显著关联，虽不排除潜在关联，但提示个体家庭特征之外的因素可能促成不完全免疫，包括罗马尼亚疫苗接种覆盖率的更广泛变化以及与围产期HIV暴露儿童特定医疗路径相关的因素。HIV感染妇女所生儿童在确定排除HIV感染所需期间接受专科监测，随后可能主要回归常规初级保健。尽管HEU儿童一般遵循标准儿童疫苗接种建议，HIV暴露相关的临床复杂性可能对特定建议尤其活疫苗的解释或时机造成不确定性。当前国际指南强调，HIV暴露儿童大多数常规疫苗应按标准建议接种，特定考虑依据HIV状态和免疫功能而定，因此问题可能不在于缺乏适当建议，而在于不同照护层级间建议的一致认识和实施。从专科感染病随访向初级保健的过渡可能代表预防性照护的潜在不连续点。本研究未直接评估提供者知识、专科医生与家庭医生之间的沟通、家长疫苗犹豫或漏种原因，因此该解释应视为观察结果产生的假设而非已证实的因果机制。从公共卫生角度看，这些发现支持加强疫苗接种照护的连续性而非为HEU儿童建立单独的免疫规划，在确诊HEU分类时进行结构化疫苗接种审查可识别错过的年龄合格剂次并促进向初级保健提供者传达个体化补充接种计划。HIV相关污名对医疗参与的潜在贡献也值得进一步研究，尽管本研究未评估污名，围产期HIV暴露史在HIV感染被确定排除后可能仍与家庭相关，确保从专科照护向常规初级保健的过渡不导致疫苗接种随访丢失同时避免不必要的标签化或污名化，可能是HEU儿童长期预防性照护的重要组成部分。4.5 优势与局限性：本研究主要优势在于依据每名儿童出生年份和评估时年龄适用的罗马尼亚国家免疫规划进行个体化疫苗接种完整性评估，该方法考虑了国家免疫规划的时间变化，避免将所有队列回顾性应用单一当代接种程序；AE-VCS还提供了跨不同疫苗接种机会队列的年龄合格疫苗接种完整性的标准化测量。局限性包括：回顾性单中心研究，结果可能不能完全推广至罗马尼亚其他地区接受照护的HEU儿童；部分出生队列和疫苗特异性亚组参与者数量有限，降低了一些比较的统计效能；未纳入同一地理区域和出生时期的HIV未暴露对照组，因此观察到的疫苗接种缺口不能直接与一般儿科人群比较，也无法就围产期HIV暴露对疫苗接种完整性的贡献做出因果推断；未直接评估漏种或延迟接种的原因；出生队列在年龄、适用接种程序、补充接种机会、登记系统可得性、母亲特征及不同医疗和流行病学背景暴露方面存在差异，使年龄、时期和队列效应难以区分；AE-VCS为不加权指标，可能掩盖特定疫苗系列的临床相关缺口；AE-VCS为研究特异性复合指标，尚未经外部验证或与已建立的人群水平疫苗接种指标直接比较。结论部分翻译：罗马尼亚HIV感染母亲所生HIV暴露未感染儿童的常规儿童疫苗接种未达理想水平，不完全免疫影响总体疫苗接种状态和多种个别疫苗。疫苗接种完整性在各出生队列间存在差异，部分反映了研究期间适用的国家免疫规划差异，同时特定疫苗和疫苗系列存在实质性缺口。观察到的疫苗接种缺口未能由所评估的人口学特征一致解释，提示不完全接种可能代表该人群中更广泛且可能普遍存在的问题而非仅限于特定人口学亚组。尽管最年轻出生队列在多种疫苗上显示特别不利的疫苗接种特征，但总体AE-VCS在各队列间无统计学显著差异，反对将这些发现解释为时间或队列效应的证据。鉴于罗马尼亚该人群可用证据有限，这些发现突出表明需要在HEU儿童随访全程进行系统性疫苗接种评估，可在确认HIV未感染状态时及随后定期审查疫苗接种状态，早期识别漏种或不完全剂次并及时补充接种。加强常规疫苗接种监测和及时补充接种干预对该脆弱人群可能尤为重要。这些发现支持将系统性疫苗接种评估整合到HIV暴露未感染儿童的长期随访中，包括定期核查疫苗接种记录、早期识别漏种或不完全剂次及及时补充接种。HIV/PMTCT服务、初级卫生保健提供者和疫苗接种服务之间更紧密的协调可能有助于提高疫苗接种完整性并减少该脆弱人群疫苗可预防疾病防护缺口。
