免疫治疗整合放化疗治疗直接侵犯肝脏并发生治疗相关性肿瘤–胃瘘的食管鳞状细胞癌获得持久完全缓解：一例病例报告

《Current Oncology》：Durable Complete Response to Immunotherapy-Integrated Chemoradiotherapy in Esophageal Squamous Cell Carcinoma with Direct Liver Invasion and Treatment-Emergent Tumor–Gastric Fistula: A Case Report

　　

专业术语翻译（论文摘要部分） 直接肝侵犯（direct hepatic invasion）是食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）的一种罕见表现，在此临床情境下指导放化疗（chemoradiotherapy, CCRT）的证据有限。一名59岁男性患者表现为中下段胸段食管鳞状细胞癌经食管胃交界部（esophagogastric junction）及胃贲门延伸，并伴有直接肝侵犯。广泛的区域淋巴结病变及孤立性右侧锁骨上非区域淋巴结转移支持cT4bN3M1（IVB期）疾病分期，且程序性死亡配体1（PD-L1）呈高表达。该患者接受了根治性放疗联合顺铂（cisplatin）、紫杉醇（paclitaxel）和纳武利尤单抗（nivolumab）的同步治疗。计划放疗剂量为食管及区域淋巴结靶区50.4 Gy/28次，大体肿瘤及大体淋巴结同步加量至56 Gy/28次，随后对锁骨上淋巴结序贯加量至总剂量66 Gy/33次。在第25次放疗后，计算机断层扫描（computed tomography, CT）显示包裹性肿瘤–胃瘘形成，未见气腹；因此，食管及区域靶区剩余3次放疗未予实施。实际交付剂量为上述靶区45 Gy/25次，大体肿瘤50 Gy/25次。研究人员启动了保守治疗策略，包括暂停经口进食、静脉抗微生物治疗以及继续空肠管饲营养。维持性纳武利尤单抗联合输注性5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）持续超过三年，此为个体化策略，并非基于既定的前瞻性试验方案。以病理诊断时间作为第0月，正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）在第4月显示完全代谢缓解（complete metabolic response），在持续维持治疗期间随访至第44月未见复发或转移性疾病。该病例强调了免疫治疗整合放化疗在初始即存在直接肝侵犯的晚期食管鳞状细胞癌中可实现持久疾病控制，以及在肿瘤–胃瘘形成时个体化治疗调整的价值。

论文解读

一、研究背景与意义

食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）是全球范围内癌症相关死亡的重要原因，尤其在东亚地区高发。相当比例的ESCC患者确诊时已处于不可切除的局部晚期阶段，同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy, CCRT）是这类患者主要的非手术根治性治疗手段。近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）已被整合入ESCC的治疗体系，前瞻性证据支持化疗联合免疫治疗用于晚期或转移性疾病的一线治疗，以及放化疗联合手术切除后的辅助免疫治疗。

然而，ESCC直接侵犯肝脏是极为罕见的临床呈现。从解剖学角度而言，直接肝侵犯最可能发生于远端食管或食管胃交界部肿瘤，而大多数ESCC发生于上段或中段胸段食管。临床及尸检研究虽已确认肝脏是食管癌远处转移的常见部位，但ESCC直接连续性肝侵犯的报道极少。因此，CCRT治疗直接肝侵犯ESCC的疗效与毒性尚不明确。

另一层复杂性在于CCRT期间出现肿瘤–胃瘘。CCRT期间瘘管形成是ESCC少见但预后不良的并发症。在JCOG0303试验中，治疗期间或治疗后3–4级食管瘘发生于140例患者中的32例（23%）。多数已发表报道涉及食管呼吸道瘘、食管纵隔瘘或食管主动脉瘘，而治疗期间出现的肿瘤–胃瘘几乎未见描述，仅有少数孤立病例报道，且均以死亡或需要紧急手术干预告终。因此，CCRT期间肿瘤–胃瘘的最佳管理策略亟待进一步研究。

本病例报告了一名中下段ESCC患者，其肿瘤特征为直接肝侵犯及非区域右侧锁骨上窝淋巴结转移。患者接受了根治性同步化疗–免疫–放疗，治疗过程中出现肿瘤–胃瘘。随后接受维持性免疫治疗并实现持久完全缓解。该报告聚焦于肿瘤退缩与瘘管形成之间的时间关系、随后的部位特异性放疗调整，以及管理类似高危患者的临床考量。

二、研究设计与方法

研究人员报告了一名59岁男性患者，因进行性吞咽困难、上腹不适及17 kg非自愿性体重减轻就诊，东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）体能状态评分为1。治疗前全内镜检查显示自门齿27 cm处延伸至食管胃交界部及胃贲门的环周溃疡性病变，胃贲门处可见伴附壁血凝块的A1期大凹陷性溃疡（Forrest IIb级），为食管肿瘤的延伸。活检病理示中分化鳞状细胞癌。超声内镜显示低回声肿瘤超出外膜。

增强CT显示不规则肿瘤自中段胸段食管延伸至胃贲门，胃贲门区约58×85 mm的异质性肿块直接侵犯肝左外侧段，肿瘤包绕腹腔干、肝总动脉近端及脾动脉。广泛多站淋巴结病变累及右气管旁、食管旁、胃左及腹腔区域，另见孤立性右侧锁骨上窝淋巴结。¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/CT（¹⁸F-FDG PET/CT）显示中下段食管、食管胃交界部及胃贲门区高摄取，代谢活跃组织连续延伸至肝左叶（最大标准化摄取值[SUVmax] 26.6），另见腹腔（SUVmax 10.8）、右气管旁（SUVmax 11.5）及右锁骨上区域FDG高摄取病灶。多学科影像评审倾向直接肝侵犯而非独立肝转移。

PD-L1检测显示高表达：Dako 28-8检测显示肿瘤细胞表达≥50%，22C3检测显示肿瘤比例评分（tumor proportion score, TPS）为60%、联合阳性评分（combined positive score, CPS）为62。免疫组化显示四种错配修复蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）弥漫性强核表达，符合错配修复功能完整（proficient mismatch repair, pMMR）状态。

多学科会议将疾病临床分期为cT4bN3M1（IVB期，第8版美国癌症联合委员会分期系统）。cT4b反映食管–胃–肝肿瘤不可切除的连续性延伸伴腹腔轴主要血管包绕；影像学确认超过7枚转移性区域淋巴结支持cN3分类；cM1反映独立的右侧锁骨上窝淋巴结，在下段ESCC中被分类为非区域淋巴结病变。

多学科团队推荐对不可切除ESCC伴寡转移性右锁骨上窝淋巴结行根治性CCRT。鉴于肿瘤高PD-L1表达，经与患者充分讨论后自费加入同步及维持性免疫治疗。治疗前放置空肠造瘘管及Port-A导管。

三、主要研究结果

3.1 治疗实施与放疗调整

患者接受同步化疗–免疫–放疗：5个周期紫杉醇（50 mg/m²）联合顺铂（30 mg/m²），在第2及第4周期加用纳武利尤单抗200 mg。放疗采用容积旋转调强弧形治疗（volumetric-modulated arc therapy, VMAT）技术，每日锥形束CT图像引导。计划总剂量为全计划靶区（planning target volume, PTV）50.4 Gy/28次，PTV加量区同步加量至56 Gy/28次，锁骨上淋巴结序贯加量16 Gy/8次至总剂量66 Gy/33次。因肿瘤间隔退缩，于第19次时进行适应性CT模拟，当时未发现瘘管，维持原28次处方不变。

3.2 肿瘤–胃瘘的发生与管理

在第25次放疗后，患者因发热和腹痛就诊急诊。腹部CT显示胃周肿瘤内积气并与胃腔直接相通，符合肿瘤–胃瘘。因临床检查显示生命体征稳定且无腹膜刺激征，研究人员启动保守治疗策略：暂停经口进食、静脉抗微生物治疗、继续空肠管饲营养。未行内镜下支架置入或手术修复。食管及区域靶区放疗在第25次后停止，省略最后3次计划放疗以避免瘘口进一步坏死和扩大。最终交付剂量为食管及区域靶区45 Gy/25次，大体肿瘤50 Gy/25次。因右锁骨上淋巴结解剖学上远离胃瘘区域，按原计划继续该区域放疗，完成序贯加量16 Gy/8次，总剂量66 Gy/33次。

3.3 治疗反应与长期随访

第4月首次疗效评估显示：胸部CT示原发肿瘤及肿大淋巴结显著退缩；¹⁸F-FDG PET/CT显示所有既往FDG高摄取病灶完全代谢消退。全内镜检查显示糜烂性胃炎及洛杉矶B级糜烂性食管炎，胃贲门处见1.5 cm A2期溃疡，基底干净、边缘坚实，活检示溃疡性改变未见恶性肿瘤，内镜报告未描述明确的瘘口。血清鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCC-Ag）在第7月降至1.20 ng/mL，此后随访至第39月维持正常范围。

3.4 维持治疗与持久缓解

自第5月起，患者接受纳武利尤单抗（240 mg）联合输注性5-氟尿嘧啶的维持治疗，约每6周一次，至第44月共完成30个维持周期。第24月PET/CT确认持续完全代谢缓解。至第44月，即CCRT完成后约42个月，患者仍处于临床完全缓解状态。第42月CT未见复发或转移性疾病证据。吞咽功能显著改善，第4月恢复完全经口饮食，第7月拔除空肠造瘘管，第44月ECOG体能状态为0。

四、讨论与结论总结

讨论部分指出，ESCC直接肝侵犯极为罕见，既往文献仅见孤立病例报道，且为手术处理而非CCRT。CCRT是T4b ESCC的成熟治疗方式，JCOG0303研究显示标准剂量顺铂/氟尿嘧啶联合放疗组中位总生存期为13.1个月，3年总生存率为25.9%；一项T4b ESCC回顾性研究显示根治性CCRT后3年总生存率为22.2%。但上述研究主要涉及气管支气管或主动脉侵犯，并未专门确立CCRT对直接肝侵犯的疗效。

关于治疗期间肿瘤–胃瘘，JCOG0303补充分析显示31例（22.1%）发生瘘管，其中6例（4.3%）在CCRT期间发生，25例（17.9%）在治疗完成后发生，中位诊断时间为CCRT开始后100天。日本一项116例T4b ESCC回顾性研究中，28例（24%）发生食管瘘，肿瘤全周径受累和C反应蛋白升高为独立危险因素。本病例中，治疗前内镜已显示胃贲门大溃疡伴附壁血凝块，第19次影像显示肿瘤退缩但未见瘘管，第25次CT显示退缩肿瘤内积气腔与胃腔相通，支持治疗相关肿瘤退缩和坏死导致已受损胃壁完整性丧失的假说，但放疗相关组织损伤不能完全排除。

关于免疫治疗整合放化疗，纳武利尤单抗联合化疗基于CheckMate 648已成为晚期ESCC的一线标准选择，但随机数据未评估同步根治性放疗。多项前瞻性II期研究（Wu等、EC-CRT-001、EPOC1802、NOBEL、EC-CRT-002）评估了ICI与CCRT的同步或序贯整合，结果各异，但以II期证据为主、多依赖单臂或历史对照比较、方案异质性大，限制了对ICI与CCRT最优整合方式的结论。本病例中超过三年的个体化维持治疗并非基于既定前瞻性试验方案。

研究结论为：即使对于直接肝侵犯的晚期ESCC，根治性放化疗整合免疫治疗仍可能实现持久疾病控制。当肿瘤–胃瘘发生时，应根据临床表现、整体稳定性及体能状态，个体化决策保守管理或侵入性干预。需要进一步积累病例和开展研究，以优化放疗与免疫检查点抑制剂给药的时间安排和顺序，以及瘘管形成的风险评估与管理。