转移性非小细胞肺癌免疫治疗相关寡进展的局部消融治疗：一项系统综述与荟萃分析

《OncoImmunology》：Local ablative treatment for oligoprogression during immunotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis

　　

部分转移性非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）患者在接受抗PD-1或抗PD-L1免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治疗后，仅少数病灶出现进展，而其余病灶仍受控，这种模式符合局部性、寡进展性免疫逃逸（focal, oligo-acquired immune escape）而非系统性治疗失败的特征。对逃逸病灶进行消融可能消除耐药克隆（resistant clone），并保留原本有效的免疫治疗线。研究人员遵循PRISMA 2020规范并在PROSPERO平台预先注册，开展了一项关于局部消融治疗（local ablative treatment, LAT）用于活动性ICI治疗期间寡进展性或寡耐药性转移性NSCLC的系统综述与荟萃分析，评估在LAT后延续同一免疫治疗线的效果。检索了MEDLINE、PubMed、Web of Science、Scopus及Cochrane Library数据库，时间跨度为建库至2026年3月8日。从1270条记录中纳入22项研究进行定性综合。四项研究、一项随机分组亚组及三项回顾性队列为每项主要分析提供了数据支持。以LAT为导向的管理策略与无进展生存期（progression-free survival, PFS；汇总风险比[hazard ratio, HR] 0.45，95%置信区间[confidence interval, CI] 0.33–0.62；95%预测区间[prediction interval, PI] 0.28–0.74；I² = 0%）及总生存期（overall survival, OS；汇总HR 0.41，95% CI 0.27–0.63；95% PI 0.24–0.69；I² = 0%）的显著改善相关。PFS和OS估计值在敏感性分析中保持一致，包括排除一项以第二次进展为测量终点的PFS估计后。现有证据主要来源于观察性研究，且确定性较低，这反映了目前缺乏NSCLC特异性随机对照试验的现状。基于现有证据，LAT（主要以立体定向体部放疗[stereotactic body radiotherapy]形式实施）可考虑作为精心筛选的、在免疫治疗下出现局限性进展且其余治疗有效的患者的延续性治疗选择，但需等待正在进行的随机试验结果进一步验证。

**Introduction**

转移性非小细胞肺癌（NSCLC）并非单一疾病状态。当代注册登记数据显示，新诊断IV期病例中30%–40%符合有限转移的解剖学标准；在抗PD-1或抗PD-L1免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗进展的患者中，30%–60%仅表现为少数病灶进展。Schoenfeld等发现，在富集抗PD-1或抗PD-L1获得性耐药的肺癌队列中，寡进展性免疫逃逸存在于56%的患者中，这些患者较系统性获得性耐药患者具有更高的基线肿瘤突变负荷（tumor mutational burden）以及更深、更持久的初始缓解。其合理解释在于免疫编辑（immune editing）：抗原可识别克隆被清除，局灶部位持续存在的克隆通过PD-L1异质性、抗原呈递缺失或恢复增殖自主性的致癌信号获得了免疫逃逸能力。文献中三个相关但不可互换的术语为：寡进展（oligoprogression）依ESTRO与EORTC共识定义，指在有效系统性治疗期间少数转移灶进展而其他病灶保持受控，无固定数值阈值；寡进展性获得性耐药（oligo-acquired resistance）为更窄实体，指抗PD-1或抗PD-L1治疗后记录完全或部分缓解、随后出现3个或更少病灶进展，是ICI治疗背景下寡进展的子集；局灶性免疫逃逸（focal immune escape）描述通过抗原呈递受损或HLA I类表达降低导致免疫控制空间限制性丧失的潜在机制，为机制性解释而非疾病状态分类。若多数疾病保持受控，对逃逸病灶进行局部消融治疗（LAT）或可保留当前有效的免疫治疗线并推迟系统性转换。立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy, SBRT）在解剖学困难部位可实现超过90%的1年局部控制率，3级及以上毒性低于5%。消融剂量还可诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death），经干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes, STING）通路释放肿瘤相关新抗原并激活抗原呈递细胞，启动系统性T细胞应答；对PEMBRO-RT和MD Anderson试验的汇总分析显示，放疗联合帕博利珠单抗的远隔效应（abscopal responses）率为41.7%，而单纯帕博利珠单抗为19.7%（比值比2.96；95% CI 1.42–6.20）。因此LAT的合理性不仅限于减少肿瘤负荷。既往综述常将ESTRO-EORTC共识中四类疾病类别（同步寡转移性疾病、寡残留疾病、寡进展、寡复发性疾病）中至少两类合并分析，掩盖了状态特异性效应。本综述将寡进展单独分析，且未纳入NSCLC特异性随机试验，以LAT联合延续同一免疫治疗线为核心问题。

**Search strategy and selection criteria**

本研究遵循PRISMA 2020指南，研究方案在PROSPERO平台前瞻性注册（CRD420261281271）。检索MEDLINE、PubMed、Web of Science、Scopus和Cochrane Library数据库，时间跨度为建库至2026年3月8日。检索词涵盖NSCLC、ICIs、寡进展、寡转移性疾病、LAT、SBRT、手术及系统性治疗延续。纳入标准为：年龄≥18岁的转移性NSCLC患者，接受抗PD-1或抗PD-L1治疗，针对寡进展性或寡耐药性疾病实施LAT且预期策略为LAT后延续同一免疫治疗线（不中断或短暂暂停后恢复）。研究类型包括随机试验、前瞻性队列研究和回顾性观察性研究。排除病例报告、LAT患者少于5例的病例系列、综述、临床前研究及无可提取结局数据的报告；专门研究初诊同步寡转移性疾病或最大反应后巩固治疗的研究亦被排除。两名研究者独立筛选、审阅并提取数据，分歧由第三方协商解决。系统综述与荟萃分析的纳入资格分别裁定。

**Data analysis**

主要结局为无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）。优先采用明确报告的调整后HR（hazard ratio）；仅未调整HR可用时予以提取并记录局限。当对数HR和标准误未以表格呈现时，由报告的HR和95% CI（confidence interval）经标准反算法推导（标准误 = [ln(HR_upper)?ln(HR_lower)]/3.92）。CURB试验同时纳入乳腺癌和NSCLC，采用其预设NSCLC亚组HR，因乳腺癌组未显示信号；依ICEMAN标准其可信度中等，仍需NSCLC特异性意向治疗随机分析确认。Brown等报告的PFS₂因符合PFS终点定义被保留，但时间零点与其他研究不同，并在敏感性分析中排除。STOP因Kaplan-Meier曲线中位前交叉且PFS HR不满足比例风险假设，未纳入PFS定量汇总，其OS估计值经中位生存值推导后作为背景证据使用。随机效应荟萃分析采用限制最大似然法（restricted maximum likelihood, REML）估计并应用Knapp-Hartung校正，经R语言meta包实施；同时计算95%预测区间（prediction interval, PI），以I²和τ²量化异质性。主要分析限于寡进展为主要临床背景且LAT-vs-对照具有可提取时间-事件估计值的研究（Tier 1证据集）。预设敏感性分析包括逐一剔除研究（leave-one-out）、仅限随机研究、按免疫治疗线亚组分析（因仅一项随机研究满足主要汇总条件而未报告）。E值评估未测量混杂和残余不朽时间偏倚（immortal-time bias）的稳健性。偏倚风险采用Cochrane RoB 2和Newcastle-Ottawa Scale评估，证据确定性采用GRADE方法总结。

**Results**

数据库检索共获得1270条记录，经去重、筛选和全文评估后，22项研究纳入定性综合。22项研究发表于2019–2026年，合计约2101例患者，其中寡进展性NSCLC直接可分析人群约1637例。五项研究为主分析贡献数据：Brown等、Friedes等、Jiang等、Xuzhang等及CURB预设NSCLC亚组。PFS分析纳入四项研究（285例，106例LAT），OS分析纳入四项研究（308例，129例LAT）。证据集包含四个回顾性队列和一个随机2期试验；LAT臂16–42例，对照臂20–91例，中位随访12–32个月。放疗为主要模式：145例LAT臂患者中至少125例（86%）接受放疗，手术切除仅2例有据可查。多数患者接受一线或二线免疫治疗，进展局限于1–5个部位。STOP（90例）作为主要阴性随机对照锚点保留。Belaidi等、Kothari等（NIVORAD）和Xu等因人群定义更广泛、比较为时间对照或延续策略不够均匀而贡献于合格敏感性分析但未纳入主要汇总。

主要PFS分析显示LAT联合延续免疫治疗与约减半的进展或死亡风险相关：汇总HR 0.45（95% CI 0.33–0.62；95% PI 0.28–0.74；I² = 0%）。主要OS分析显示：汇总HR 0.41（95% CI 0.27–0.63；95% PI 0.24–0.69；I² = 0%）。两项分析均未检测到统计学异质性，预测区间均低于1.0。排除Brown等PFS₂后估计一致（HR 0.43，95% CI 0.25–0.75）。将PFS汇总限制于两项时间零点在寡进展或之后的研究后点估计不变（HR 0.45，95% CI 0.17–1.19）。扩展敏感性分析添加两项更广泛比较研究后，PFS HR 0.49（95% CI 0.39–0.63；I² = 0%；k = 6），OS HR 0.50（95% CI 0.32–0.80；I² = 30%；k = 6）。Leave-one-out分析剔除任一研究后PFS汇总HR为0.43–0.47，OS为0.38–0.45，所有置信区间均排除1.0。E值显示约2.9（PFS）和3.1（OS）的未测量混杂风险比方可解释汇总点估计值。可归因于LAT的3级及以上事件在记录患者中少于5%，无治疗相关死亡，无免疫相关不良事件的明显过量。GRADE确定性为低：证据以观察性研究为主起始确定性为低，因偏倚风险（主要为回顾性设计和适应证混杂）降级一次，未因不精确或不一致降级（置信区间狭窄且预测区间排除1.0，I² = 0%），因效应量大且一致上调一次，净评级为低。

**Discussion**

本综述针对的临床决策具有特异性：抗PD-1或抗PD-L1ICI治疗中出现少数病灶进展而其余病灶受控时，须在延续当前免疫治疗线并对进展部位实施LAT与转换系统性治疗之间做出选择。既往综述通常将寡进展与同步寡转移性疾病及最大反应后寡残留疾病合并分析，而这些状态在生物学和相应对照方面存在差异；本综述将寡进展单独分析，在此限制性人群中发现了在更广泛汇总中不明显的关联。

寡进展期间免疫治疗被认为反映局灶性免疫逃逸，为LAT提供合理性：大多数疾病仍在免疫控制之下，少数克隆获得局部耐药，消融进展部位可去除耐药克隆并经免疫原性细胞死亡和STING依赖的干扰素信号释放抗原至已致敏免疫系统。本发现的主要优势在于跨研究一致性而非任何单一研究的权重：四个终点每项的四个研究中，LAT联合延续免疫治疗与进展或死亡风险降低（汇总HR 0.45）和死亡风险降低（汇总HR 0.41）相关，未检测到统计学异质性，预测区间均排除1.0，敏感性分析未实质改变估计值。随机方向与之一致：CURB预设NSCLC亚组显示PFS获益；阴性STOP试验更好被解读为早期与晚期放疗的比较而非治疗与无治疗的比较。统计异质性不存在但临床异质性确实存在：寡进展阈值3至5个病灶，免疫治疗线从纯一线到混合线不等，LAT从SBRT到混合消融，延续策略从普遍到部分，时间零点从ICI起始到随机化不等；每终点仅四项研究，检测异质性效能有限，汇总估计最好解读为临床相关但不完全相同人群的平均值。

患者选择既是机遇也是主要警示：获益最可能在进展真正局限性和惰性时出现。脑转移灶预测寡进展而肝转移灶预测系统性失败；LAT与重复寡进展的较长PFS和OS相关，但与诱导性寡进展或广泛进展无关。这些有利特征亦具预后意义，观察到的关联部分可能反映选择偏倚而非治疗效应。手术作为LAT模式值得单独考虑：手术完全去除耐药克隆并提供组织研究逃逸机制，但不像消融放疗那样将抗原释放至已致敏免疫区室或诱导1型干扰素反应；当单一部位可干净切除时手术合理，但延续免疫治疗和免疫启动的合理性对放疗支持优于手术。对照臂不完全一致限定了汇总估计可归因的内容：仅CURB将LAT与延续相同ICI对照比较，汇总估计衡量的是局部消融以保留有效免疫治疗线的策略而非LAT孤立效应，将两种成分分离需要双臂均延续相同系统性治疗的试验。

多项局限性制约确定性：汇总依赖于四项PFS和OS研究，大多数为回顾性，唯一随机贡献以预设亚组进入；终点定义和时间零点存在差异，部分研究时间零点先于寡进展事件，适应证混杂和immortal-time偏倚可膨胀观察性估计；机制合理性最好以消融放疗为特征，不应假设适用于手术或经皮消融；发表偏倚无法正式评估（漏斗图法在k < 10时无信息量）。这些局限是将证据确定性评为低的原因。在临床范围内，基于以观察性为主的低确定性证据，对于体能状态良好、寡进展局限且其余疾病经免疫治疗受控的患者，LAT联合同一治疗线的延续是合理的考虑选择，需等待随机试验确认。三项随机试验将检验该关联：CCTG BR.38（CURB2）为3期试验，随机320例一线免疫治疗期间寡进展IV期NSCLC患者至二线转换或SBRT后延续一线方案，双主要终点PFS和OS；SUPPRESS-NSCLC随机68例1–5个进展颅外病灶患者；HALT在致癌基因成瘾背景下测试该策略是否可推广至ICI以外。