《Brain Sciences》：Adverse Events After Microsurgical and Endovascular Treatment of Unruptured Intracranial Aneurysms Assessed with the Therapy-Disability-Neurology (TDN) Grade: A Single-Center Cohort Study
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背景/目的：未破裂颅内动脉瘤（UIAs）影响2.3–6.6%的人群。传统并发症分类系统仅关注治疗干预措施，低估了神经血管疾病患者神经功能缺损的负担。本研究将多维度的治疗-残疾-神经病学（TDN）分级应用于连续接受UIA治疗的患者队列，以描述不良事件（AEs）的
背景/目的：未破裂颅内动脉瘤（UIAs）影响2.3–6.6%的人群。传统并发症分类系统仅关注治疗干预措施，低估了神经血管疾病患者神经功能缺损的负担。本研究将多维度的治疗-残疾-神经病学（TDN）分级应用于连续接受UIA治疗的患者队列，以描述不良事件（AEs）的分布、严重程度及临床相关性；治疗方式间的比较为次要探索性目标。方法：研究人员回顾性分析了2016年至2025年间接受UIA治疗的296例患者（显微外科治疗n=135，45.6%；血管内治疗n=161，54.4%）。TDN分级为包含三个维度的评估体系，涵盖治疗AE所需的治疗资源、功能残疾及神经功能缺损，对所有住院期间发生的AEs进行分级。AEs定义为与预期治疗后病程的任何偏离，包括通常不作为并发症报告的轻微事件。主要终点为TDN分级；次要终点包括各AE类别、严重AEs（TDN≥4）、功能结局及住院时间。结果：89例患者（30.1%）发生AEs；37例（12.5%）为TDN 1或2级，52例（17.6%）为TDN 3至5级，该范围对应于传统报告的发病率。4例患者（1.4%）在住院期间或治疗后30天内死亡。两组TDN分级中位数均为0（显微外科IQR 0–2；血管内IQR 0–1；p=0.575）。AE类别谱在治疗方式间存在差异。TDN分级与出院时GOSE和KPS以及住院时间相关（均p<0.001）；三个亚分级共同解释住院时间的程度优于单独治疗亚分级（R2 0.18 vs. 0.13）。未调整分析中治疗方式与TDN分级无关联；任何AE的探索性调整关联取决于模型设定，严重AEs未发现关联。结论：在该UIA治疗队列中，TDN分级可捕捉AEs的临床严重程度，在预先定义各维度的情况下，可作为未来前瞻性研究中多维度结局评估的组成部分。
研究背景：未破裂颅内动脉瘤（UIAs）影响约2.3–6.6%的普通人群，因其潜在破裂风险而构成重大临床挑战。过去二十年间，UIAs的管理经历了显著演变，显微外科与血管内干预均已成为经适当选择的动脉瘤部位的可行治疗选择，且近年来血管内治疗呈明显增长趋势。国际未破裂颅内动脉瘤研究（ISUIA）报告，无既往蛛网膜下腔出血的患者中，开放手术后一年联合发病率与死亡率为12.6%，血管内治疗后为9.8%；后续荟萃分析报告血管内治疗后不良结局为4.8%，夹闭后为6.7%。尽管血管内治疗在某些部位（颈内动脉和后循环）的优势已确立，但其他部位尤其是大脑中动脉和大脑前动脉动脉瘤仍存在争议。尽管血管内操作创伤较小，但两种方式后不良事件严重程度的系统分级仍有限。
目前存在的问题：干预相关不良事件（AEs）的系统报告与评估对于评价患者结局、发病率与死亡率至关重要。标准化分类系统为质量控制和临床决策提供工具。已有若干分类系统用于临床常规，包括Landriel-Iba?ez分类（LIC）和Clavien–Dindo分类（CDC）。然而这些系统存在明显局限，尤其对神经血管患者：二者均仅关注治疗AEs所需的治疗措施，从而低估了神经功能缺损的负担。新型AE评分系统——治疗（T）、残疾（D）和神经病学（N）分级——提供涵盖治疗AE所需治疗资源、功能残疾和神经功能缺损的三维度综合评估。与传统分类不同，它额外捕捉功能残疾和神经功能缺损而非仅治疗负担，可能更完整地反映神经血管患者的发病率。TDN分级最初在涵盖全谱神经外科手术的混合队列中描述，近期在一项国际调查研究中也显示出良好的评定者间与评定者内信度及结构效度。它已应用于包含开放血管手术的混合神经外科队列，近期也应用于动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者（包括血管内治疗患者），但据研究人员所知，尚未应用于接受未破裂颅内动脉瘤择期治疗的患者。在这些患者中，多维度评估似乎尤为相关，因为治疗后弥散加权MRI上63%的患者出现新发缺血性病灶，而mRS未能完全反映。
研究人员开展了什么研究：本研究的主要目的是将TDN分级应用于连续的单中心UIA治疗队列，描述治疗相关AEs的分布、严重程度、维度结构和临床相关性；次要探索性目的是比较显微外科与血管内治疗间AEs的差异，总体及按动脉瘤部位。鉴于观察性设计和非随机治疗分配，该比较并非旨在确立两种方式的相对安全性。研究回顾性筛选了2016年至2025年间在该机构接受显微外科或血管内治疗UIA的所有患者，纳入标准为放射学确诊的UIA及接受显微外科治疗（夹闭，包括额外包裹或搭桥）或血管内治疗（包括弹簧圈栓塞、血流导向装置、球囊或支架使用）。排除保守治疗患者及治疗动脉瘤已破裂者。每例患者均在由血管神经外科医师和介入神经放射医师组成的跨学科神经血管委员会讨论，两种治疗选择均被考虑，治疗按共识分配至对该特定动脉瘤更合适的模式。数据从电子病历和机构登记处提取。主要终点为治疗队列中的TDN分级（0–5），为涵盖三个维度治疗相关AEs的复合指标；主要分析为描述性，包括TDN分级分布及三个维度对分级的贡献。治疗维度源自CDC，残疾维度采用改良Rankin量表（mRS），神经病学维度评估新发神经功能缺损。AE定义为与预期治疗后病程的任何偏离。残疾维度反映AE本身所致的残疾，即归因于事件的mRS水平，而非出院时绝对mRS，以使既存残疾不增加TDN分级。AEs从住院临床文档中识别，包括术后影像：显微外科治疗后常规行CT血管造影，血管内治疗后仅在临床指征时行MRI。TDN分级回顾性分配于治疗至出院期间发生的所有AEs；若患者发生多个AE，记录所有事件和维度中的最高分级。计划性ICU术后监测本身不作为AE分级；当AE需要重症监护管理时分配治疗分级4。作为观察窗口的预设例外，住院期间或治疗后30天内死亡分级为TDN 5。所有患者在同一科室接受治疗和监测，遵循相同的文档和术后护理路径，使TDN分级在队列和治疗方式间统一应用。
得出什么结论及重要意义：在该UIA治疗队列中，TDN分级可适用于UIA治疗患者，并与出院时功能结局和住院时间相关；由于三个亚分级共同解释住院时间的程度优于单独治疗亚分级，建议分别报告各亚分级。在探索性分析中，TDN分级在显微外科与血管内治疗间无差异，尽管治疗组间并非直接可比。在机构内，每次治疗后系统进行TDN分级并记录于登记处，可支持质量监测和患者咨询。在预先定义各维度的情况下，TDN分级可作为未来前瞻性多中心研究中多维度结局评估的组成部分。AE发生于30.1%的患者，高于传统评分系统报告的发生率，这反映了包容性定义记录了与预期治疗后病程的任何偏离，包括常不作为并发症报告的尿路感染或需治疗头痛等事件。因此，89例AE患者中37例（42%）仅为轻微事件（TDN 1–2），而更接近传统报告发病率的3至5级发生于全部患者的17.6%。TDN分级与围手术期功能结局和住院时间相关，支持其作为严重程度指标的临床相关性。住院时间这一未纳入评分的结局被三个亚分级共同解释的程度优于单独治疗亚分级；因此建议在总体分级之外报告所有三个亚分级。
关键技术方法：研究人员采用回顾性单中心队列设计，筛选2016年至2025年间机构登记处接受显微外科或血管内治疗UIA的296例患者（显微外科135例，血管内161例），样本来源于该机构连续队列。主要技术方法包括：应用TDN分级（治疗-残疾-神经病学三维度评分，治疗维度源自CDC，残疾维度基于mRS，神经病学维度评估新发神经功能缺损）对住院期间所有AEs进行回顾性分级；采用GOSE和KPS评估入院及出院时功能结局，并记录住院时间和出院去向；统计学分析采用Mann–Whitney U检验比较非正态分布的TDN分级，Pearson卡方检验比较基线特征，Fisher精确检验比较AE类别和二分类结局，Student t检验比较连续结局，协方差分析（ANCOVA）调整入院KPS后比较6个月KPS，Spearman秩相关系数评估TDN分级与功能结局及住院时间的相关性，线性回归模型比较亚分级对住院时间的解释力，有序（比例优势）逻辑回归分析治疗方式与TDN分级的关联（未调整及调整年龄、性别、BMI、诊断年份、动脉瘤直径、症状性表现和入院KPS），并进行预设敏感性分析（严格定义治疗分级4）及Benjamini–Hochberg错误发现率校正。
研究结果：
3.1 患者特征：研究队列包含296例UIAs患者，135例（45.6%）接受显微外科治疗，161例（54.4%）接受血管内治疗。平均年龄59.1±11.1岁，女性186例（62.8%）。60例（20.3%）表现为动脉瘤相关症状，236例（79.7%）无症状。显微外科治疗患者中134例（99.3%）接受夹闭，15例（11.1%）附加包裹，1例（0.7%）接受搭桥手术。血管内治疗患者中80.7%接受弹簧圈栓塞，19.3%使用血流导向装置，29.2%使用球囊，45.3%使用支架；由于辅助技术常在同一操作中联合使用，这些类别互不排斥。两组间若干基线特征存在差异：入院时颅神经缺损在血管内组更常见（p=0.04），入院时KPS在血管内组（88.7±10.6）显著低于显微外科组（92.5±9.2，p=0.001）。动脉瘤大小比较显示血管内组动脉瘤显著大于显微外科组（p<0.001），症状性表现血管内组更常见（28.0% vs. 11.1%，p<0.001）。
3.2 组间TDN分级：共207例患者（69.9%）TDN分级为0，表明住院期间无AE。TDN分级0至5的精确分布为：血管内组116、7、9、3、24和2例，显微外科组91、5、16、9、12和2例。两组TDN分级中位数均为0（显微外科：中位数0，IQR 0–2，均值0.90±1.45；血管内：中位数0，IQR 0–1，均值0.87±1.55），差异无统计学意义（Mann–Whitney U检验，p=0.575）。严重AEs（TDN≥4）发生于26例血管内治疗患者（16.1%）和14例显微外科治疗患者（10.4%；p=0.173）。4例患者（1.4%）在住院期间或治疗后30天内死亡（TDN 5级），每组各2例。血管内组中1例死于围手术期动脉瘤破裂伴大量出血，1例死于缺血性卒中；显微外科组中1例死于急性硬膜下血肿，1例死于术中循环骤停后院内肺炎。各TDN组分分析显示无显著差异：T亚分级（p=0.622）、D亚分级（残疾，p=0.430）和N亚分级（神经功能缺损，p=0.262）。所有36例TDN 4级患者均通过治疗维度达到该分级，反映需要重症监护管理，而相应的残疾和神经病学亚分级常较低。在应用更严格治疗4级定义的预设敏感性分析中，36例患者中19例（14例血管内，5例显微外科）被重新分类为3级。在此定义下，严重AEs发生于12例血管内治疗（7.5%）和9例显微外科治疗患者（6.7%；p=0.825），组间TDN分级比较仍无统计学意义（p=0.487）。TDN分级与出院时功能结局显著相关（GOSE Spearman ρ=?0.48，p<0.001；KPS ρ=?0.23，p<0.001）并与住院时间相关（ρ=+0.27，p<0.001），支持TDN分级作为严重程度指标在该队列中的临床相关性。三个亚分级共同解释住院时间的程度大于单独治疗亚分级（R2 0.18 vs. 0.13，p<0.001）。
3.3 不良事件：总体AEs发生于89例患者（30.1%），显微外科（44例，32.6%）与血管内（45例，28.0%）组间无显著差异（p=0.445）。AE类别互不排斥，个别患者可发生多个AE；22例梗死患者中14例同时有新发神经功能缺损。梗死影响22例患者（总体7.4%），血管内组（14例，8.7%）略高于显微外科组（8例，5.9%；p=0.385）。新发神经功能缺损发生于28例患者（总体9.5%）：显微外科组15例（11.1%），血管内组13例（8.1%；p=0.428）。伤口部位并发症包括伤口感染、股动脉夹层或腹股沟血肿，观察于15例患者（总体5.1%），显微外科后（9例，6.7%）数值上高于血管内治疗（6例，3.7%；p=0.294）。血栓事件发生于9例患者（总体3.0%），仅见于血管内组（5.6%；p=0.004）；其中2例同时记录有梗死。其他AEs包括心脏事件（7例，2.4%）、颅内出血（7例，2.4%）、谵妄（5例，1.7%）、其他感染（5例，1.7%）、癫痫发作（3例，1.0%）和过敏反应（3例，1.0%）。癫痫发作（3例 vs. 0例，p=0.094）和其他感染（4例 vs. 1例，p=0.182）在显微外科治疗后更常见，过敏反应仅见于血管内治疗后（3例 vs. 1例，p=0.253），均未达统计学意义。索引操作结束时完全闭塞在161例血管内治疗患者中记录于128例（79.5%），134例显微外科治疗患者中记录于111例（82.8%）；随访期间动脉瘤再通分别记录于158例中13例（8.2%）和134例中4例（3.0%）有影像随访者。影像随访作为常规动脉瘤监测的一部分获得，因此比结构化临床随访更常可用；1例显微外科治疗患者闭塞状态未记录。血管内组内，31例血流导向装置治疗患者中12例（38.7%）发生AEs，130例弹簧圈栓塞伴或不伴球囊或支架辅助治疗患者中33例（25.4%；p=0.181）。严重AEs（TDN≥4）分别记录于7例（22.6%）和19例（14.6%；p=0.285），血栓事件分别于2例（6.5%）和7例（5.4%；p=0.684）。鉴于血流导向装置治疗患者数量少，这些比较为描述性。
3.4 功能结局：两组出院时功能结局均良好。平均GOSE评分总体为7.54±0.99，治疗间无差异（显微外科7.50±1.07 vs. 血管内7.58±0.91，p=0.509）。出院时KPS组间相当（显微外科89.5±15.8 vs. 血管内88.0±12.8，p=0.368）。6个月随访时，未调整KPS显微外科（91.8±10.2）高于血管内治疗患者（86.3±12.5，p=0.007）。调整入院KPS后，该差异不再显著（调整后平均差2.0分，95% CI ?1.2至5.3，p=0.211），入院至6个月KPS变化组间无差异（?1.1±8.7 vs. ?1.0±10.8分，p=0.967）。该比较基于127例有6个月随访的患者，显微外科治疗后（76/135，56.3%）比血管内治疗后（51/161，31.7%）更常获得随访。各治疗组内有与无6个月随访患者在年龄、性别、入院KPS、动脉瘤直径、症状性表现、TDN分级或住院时间方面无显著差异。显微外科患者住院时间显著更长（平均7.41±4.55天） compared to 血管内患者（平均5.50±4.18天，p<0.001）。然而出院去向模式组间相似。
3.5 不良事件预测因素：未调整有序回归中，治疗方式与TDN分级无关联（比值比[OR] 1.15，95% CI 0.71–1.87，p=0.574）。调整年龄、性别、体重指数、诊断年份、动脉瘤直径、症状性表现和入院KPS后，显微外科治疗与较高TDN分级相关（OR 1.81，95% CI 1.03–3.19，p=0.039；n=288）。该关联仅在调整后出现，与动脉瘤大小和症状性表现的负混杂一致：省略任一协变量使关联不显著（分别为OR 1.49，p=0.143和OR 1.45，p=0.171）。比例优势假设未满足。切点特异性调整模型显示显微外科治疗与任何AE相关（TDN≥1：OR 1.97，95% CI 1.11–3.50，p=0.021；TDN≥2：OR 2.25，p=0.010），但与更严重分级无关（TDN≥3：OR 1.26，p=0.509；TDN≥4：OR 0.83，p=0.652）。前循环动脉瘤亚组中，调整后关联不再显著（OR 1.70，95% CI 0.91–3.17，p=0.093）。使用更严格治疗4级定义的敏感性分析结果不变（调整后OR 1.87，95% CI 1.06–3.30，p=0.029）。仅调整年龄、性别、体重指数和诊断年份的原始分析线性回归模型显示治疗方式与TDN分级无关联。
3.6 按动脉瘤部位的亚组分析：各部位两组间TDN分级比较未观察到统计学显著差异。由于若干部位几乎仅用一种方式治疗，这些比较为描述性，在一个治疗组为空或少于5例时未进行。数据揭示了按部位不同的治疗模式：后循环动脉瘤（BA尖、BA干、PCA和SCA）和ICA动脉瘤主要经血管内治疗，而M1和M2/MCA分叉动脉瘤主要经显微外科管理，ACOM动脉瘤显示显微外科偏好（59.3%显微外科 vs. 40.7%血管内）。
3.7 多重比较校正：采用Benjamini–Hochberg程序控制错误发现率在0.05。校正后，住院时间（调整后p=0.004）、血栓事件（调整后p=0.040）和6个月KPS（调整后p=0.047）的差异仍具有统计学意义；所有其他比较则否。然而6个月KPS差异在调整入院KPS后不存在。
讨论部分总结：本研究将多维度TDN分级应用于连续UIA治疗队列。30.1%的患者识别出不良事件，TDN分级与功能结局和住院时间相关，且AEs谱在显微外科与血管内治疗间存在差异。由于该队列中治疗分配强烈取决于动脉瘤部位和形态，方式间比较为探索性，不能得出相对安全性结论。与按所需治疗干预分级AEs的CDC或LIC不同，TDN分级额外考虑功能残疾和新发神经功能缺损。在该队列中，TDN分级与围手术期功能结局和住院时间相关，支持其作为严重程度指标的临床相关性。住院时间这一未纳入评分的结局被三个亚分级共同解释的程度优于单独治疗亚分级；因此建议在总体分级之外报告所有三个亚分级。不良事件发生于30.1%的患者，高于传统评分系统报告率，这反映了包容性定义记录了与预期治疗后病程的任何偏离，包括常不作为并发症报告的尿路感染或需治疗头痛等事件。因此，89例AE患者中37例（42%）仅为轻微事件（TDN 1–2），而更接近传统报告发病率的3至5级发生于全部患者的17.6%。在原始TDN队列中，761例血管神经外科病例的AE率为33%，尽管该亚组也包括急诊手术。用此类定义获得的AE率既反映文档完整性也反映护理质量，除非应用相同定义，否则不应在中心间比较。4例患者（1.4%）在住院期间或治疗后30天内死亡，每组各2例。比较研究结果相互矛盾，一些荟萃分析提示血管内治疗AE率较低，而其他在考虑动脉瘤复杂性和部位后发现无显著差异。这些差异可能反映患者人群、动脉瘤特征和结局定义的异质性。在本队列中，TDN分级方式间无差异；显微外科治疗仅在探索性调整分析中与任何AE更高概率相关，该关联取决于模型设定，且未见于严重AEs。由于治疗分配由动脉瘤特征决定，该比较不能确立两种方式的相对安全性。本队列中部位特异性治疗模式反映当前实践：后循环动脉瘤39例中38例经血管内治疗，而M1和M2/MCA分叉动脉瘤90例中78例主要经显微外科管理。因此部位特异性比较仅为描述性，较低风险部位（如某些颈内动脉段）的治疗可能影响了观察到的AE谱。局限性包括：治疗分配遵循跨学科委员会共识因而非随机；组间动脉瘤大小、部位和临床表现的差异构成指示混杂的主要来源，使方式间比较为探索性。研究未设计证明等效性：对于严重AEs，置信区间宽（调整后OR 0.83，95% CI 0.38–1.83），不能排除任一方向的临床相关差异。部位特异性分析和血管内技术分析（包括弹簧圈栓塞伴或不伴球囊或支架辅助及血流导向装置，其围手术期和抗血小板相关风险不同）为描述性且未有效力检测差异。回顾性单中心设计限制普遍性，研究期间显微外科和血管内技术的演变可能引入时间偏倚。若干局限与TDN分级本身相关：治疗维度取决于AE是否需要重症监护管理的判断，受机构实践影响；由于该机构患者治疗后常规在ICU监测，计划监测与AE相关重症监护之间的界限须回顾性划定。此外，两种方式的AE谱不同：血管内治疗后围介入缺血和血栓栓塞事件通常需要立即重症监护因而达到治疗4级，而显微外科后AEs更常需要较低强度治疗。因此，使用更严格定义敏感性分析中重新分类的19例患者中14例为血管内治疗，尽管组间比较仍不变。监测路径不同的机构可能得出不同的TDN分布，因此需要在血管内治疗患者中对评分进行特定验证。残疾维度基于mRS，因此TDN分级与出院时功能结局的相关性部分为评分构建所固有。最后，若干作者参与了TDN分级的开发和验证及其先前在动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者中的应用；尽管分级遵循已发表定义，这种参与可能有利于对评分的正面解释。AEs记录至住院出院；延迟事件如支架辅助弹簧圈栓塞或血流导向装置后的血栓栓塞或抗血小板相关事件未被捕捉，可能在血管内组中被低估。6个月临床随访可用于31.7%的血管内治疗和56.3%的显微外科治疗患者，因此6个月功能结局须谨慎解释；调整入院KPS后组间无差异残留。由于术后影像方式不同且弥散加权MRI检测小缺血病灶的敏感性高于CT血管造影，缺血性AEs在两组中可能以不同概率被确定。疗效结局如完全闭塞、复发、再治疗和既存症状改善仅作描述性记录，非本分析主题。UIA治疗选择需要联合评估手术安全性和长期预防蛛网膜下腔出血；本研究数据仅涉及前者。
研究结论翻译：在该单中心队列中，TDN分级适用于UIA治疗患者，并与出院时功能结局和住院时间相关；由于三个亚分级共同解释住院时间的程度优于单独治疗亚分级，建议分别报告各亚分级。在探索性分析中，TDN分级在显微外科与血管内治疗间无差异，尽管治疗组间并非直接可比。在机构内，每次治疗后系统进行TDN分级并记录于登记处，可支持质量监测和患者咨询。在预先定义各维度的情况下，TDN分级可作为未来前瞻性多中心研究中多维度结局评估的组成部分。
