《Cancer Management and Research》：Sleep Disturbance and Associated Factors in Hepatocellular Carcinoma Patients Receiving HAIC Combined with Immunotherapy and Targeted Therapy: A Cross-Sectional Study
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目的 本研究评估了接受肝动脉灌注化疗（HAIC）联合靶向治疗与免疫治疗的肝细胞癌（HCC）患者睡眠障碍的患病率及其相关因素。患者与方法 一项横断面调查纳入了2025年7月至11月于中山大学肿瘤防治中心接受HAIC联合靶向治疗与免疫治疗的230例患者。分别采用匹
目的 本研究评估了接受肝动脉灌注化疗（HAIC）联合靶向治疗与免疫治疗的肝细胞癌（HCC）患者睡眠障碍的患病率及其相关因素。患者与方法 一项横断面调查纳入了2025年7月至11月于中山大学肿瘤防治中心接受HAIC联合靶向治疗与免疫治疗的230例患者。分别采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、医院焦虑抑郁量表（HADS）、数字评定量表（NRS）、视觉模拟量表（VAS）及欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30（EORTC QLQ-C30）评估睡眠、心理痛苦、疼痛、食欲及生活质量，并记录既往HAIC周期数。采用Logistic回归识别与睡眠障碍相关的因素。结果 睡眠障碍（PSQI > 5）的患病率为72.6%（167/230）。单因素分析识别出较多的既往HAIC周期数、较高水平的抑郁与焦虑症状以及较低的生活质量和食欲为显著因素。在多因素分析中，四个因素与睡眠障碍保持独立相关：既往HAIC周期数（OR = 1.66，95% CI：1.25–2.20，P < 0.001）、焦虑症状（OR = 1.27，95% CI：1.12–1.44，P < 0.001）、抑郁症状（OR = 1.23，95% CI：1.03–1.47，P = 0.021）及食欲感受（OR = 0.93，95% CI：0.91–0.96，P < 0.001），后者与睡眠障碍呈负相关。该模型的ROC曲线下面积表观值为0.92（95% CI 0.87–0.96），经Bootstrap重采样后乐观校正AUC为0.91。结论 睡眠障碍高度流行，并与累积治疗负担、心理痛苦及食欲受损独立相关。这些横断面研究结果支持在该人群中开展常规睡眠筛查并联合心理与营养评估；改变这些因素是否可改善睡眠质量尚需前瞻性干预性研究予以验证。
研究背景：睡眠是维持免疫能力、心理稳定及整体生活质量的基本生理过程。持续性睡眠障碍不仅与注意力和记忆功能下降相关，也与生理修复过程效率降低相关。睡眠障碍在肿瘤患者中较为常见，患病率显著高于一般人群。既往研究报告约30%–50%的癌症患者存在具有临床意义的睡眠问题，其发生率因癌症类型、治疗方式及疾病分期而异。肿瘤患者睡眠障碍的病因是多因素的，涉及疾病相关生理改变、治疗副作用、心理痛苦及昼夜节律紊乱。原发性肝细胞癌（HCC）位居全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之列，预后仍不理想，尤其是中晚期患者。传统治疗方法包括全身化疗对晚期HCC的临床获益往往有限。HCC中的肝功能不全还可能通过肝-脑轴影响睡眠调节，包括褪黑素代谢改变、神经毒性代谢物蓄积及炎症细胞因子失调。近年来，肝动脉灌注化疗（HAIC）联合免疫治疗与靶向治疗已成为不可切除HCC患者的一种有前景的治疗策略，显示出改善的肿瘤缓解率和生存结局。肿瘤患者睡眠障碍已日益引起临床关注，现有证据已证实接受化疗、放疗及围手术期治疗的患者中睡眠障碍患病率较高。然而，当前研究大多局限于单一治疗方式的调查或泛癌种人群。HAIC、免疫治疗与靶向治疗的联合可能通过多种途径影响睡眠：动脉灌注期间长时间卧床可能扰乱昼夜节律并常伴有躯体不适；免疫激活可能触发全身炎症反应；靶向药物常与疲乏及其他全身症状相关。尽管存在这些汇聚因素，很少有研究专门探讨接受该三联方案患者的睡眠质量及其相关因素。鉴于上述研究背景和现有文献的局限性，本研究采用横断面调查设计，分析接受HAIC联合靶向治疗与免疫治疗患者的睡眠质量现状及其相关因素。本研究的意义在于面向临床护理和患者管理的实际需求；研究目的不仅在于确定睡眠障碍的患病率，还在于识别与睡眠障碍相关的可干预因素，为制定支持性照护干预措施提供信息，从而为优化接受该联合治疗的HCC患者的综合照护提供循证基础。
研究人员开展了一项横断面研究，于2025年7月至11月在中山大学肿瘤防治中心采用便利抽样法招募接受HAIC联合靶向治疗与免疫治疗的患者。纳入标准：（1）符合HCC诊断标准且确诊；（2）经主治医师评估后接受HAIC联合靶向治疗与免疫治疗；（3）最近一次HAIC周期完成后72小时内；（4）年龄≥18岁；（5）意识清楚，具有正常交流与理解能力；（6）知情同意并自愿参与。排除标准：（1）当前或既往诊断为精神障碍（如精神分裂症、双相情感障碍）或认知障碍；（2）严重肝性脑病或其他并发症导致患者无法完成问卷；（3）同时参与其他干预性研究；（4）因地域语言差异导致交流困难。治疗按机构方案实施并由多学科团队个体化制定；Child-Pugh C级患者不常规接受全组合方案，少数此类患者（n = 11）经多学科审查后接受剂量调整治疗。样本量基于Logistic回归的每个变量事件数（EPV）准则确定，要求每个预测变量至少10个事件。预计5–6个预测变量，预期睡眠障碍患病率约70%，基于既往关于HCC及其他晚期实体瘤患者睡眠障碍的报告，至少需要50–60个事件，对应约75–90名参与者。目标设定为200例患者以允许问卷回答不完整并为探索性分析保持足够精度；最终纳入230例患者。研究得出睡眠障碍（PSQI > 5）患病率为72.6%（167/230），多因素分析中既往HAIC周期数、焦虑症状、抑郁症状及食欲感受与睡眠障碍独立相关。本研究的重要意义在于揭示了该联合治疗人群中睡眠障碍的高度流行特征及其可干预的相关因素，为临床开展常规睡眠筛查联合心理与营养评估提供了循证依据。
关键技术方法：研究人员采用横断面调查设计，于2025年7月至11月在中山大学肿瘤防治中心通过便利抽样法纳入230例接受HAIC联合靶向治疗与免疫治疗的HCC患者（样本来源：中山大学肿瘤防治中心）。采用PSQI评估睡眠质量，HADS评估焦虑抑郁症状，NRS评估疼痛，VAS评估食欲，EORTC QLQ-C30评估生活质量，并记录既往HAIC周期数。采用单因素及多因素Logistic回归识别与睡眠障碍相关的因素，通过Bootstrap重采样进行内部验证，并计算ROC曲线下面积评估模型判别能力。
研究结果：
参与者的特征：最初筛选240例癌症患者，排除10例不符合条件者，最终纳入230例接受HAIC联合靶向治疗与免疫治疗的患者进行分析。根据PSQI评分将参与者分为无睡眠障碍组（PSQI ≤ 5，n = 63）和睡眠障碍组（PSQI > 5，n = 167），睡眠障碍患病率为72.6%。在PSQI七个成分中，睡眠潜伏期、主观睡眠质量和日间功能障碍的平均得分最高，表明这些领域在该患者人群中受影响最为严重。
基线患者特征比较：组间比较显示，性别、年龄、居住地、教育水平、婚姻状况、人均家庭收入、居住安排、病程、过去一年住院频率、合并症存在情况、Child-Pugh分级、手术史及疼痛在两组间均无显著差异（均P > 0.05）。治疗相关特征在两组间亦无显著差异（均P > 0.05）。相比之下，若干临床相关指标在组间存在显著差异。与无睡眠障碍患者相比，睡眠障碍患者既往HAIC周期数显著更多（中位数3 vs 1，P < 0.001），抑郁症状评分更高（中位数12 vs 10，P < 0.001），焦虑症状评分更高（中位数8 vs 5，P < 0.001），生活质量评分更低（中位数32.85 vs 43.3，P = 0.005），食欲感受更低（均值45.36 vs 68.98，P < 0.001）。
单因素Logistic回归分析：单因素Logistic回归分析识别出五个与接受HAIC联合靶向治疗与免疫治疗患者睡眠质量受损显著相关的变量。较多的既往HAIC周期数与睡眠障碍风险增加相关（OR = 1.58，95% CI：1.29–1.94，P < 0.001）。相反，较高的食欲感受与睡眠障碍风险降低相关（OR = 0.94，95% CI：0.92–0.96，P < 0.001）。较高的生活质量评分与睡眠障碍风险降低显著相关（OR = 0.98，95% CI：0.96–0.99，P = 0.002）。较高的焦虑症状评分（OR = 1.44，95% CI：1.28–1.61，P < 0.001）和抑郁症状评分（OR = 1.33，95% CI：1.20–1.49，P < 0.001）与睡眠障碍风险增加相关。
多因素Logistic回归分析：多因素Logistic回归分析纳入单因素分析中显示显著关联的全部五个变量。经所有协变量调整后，四个变量与睡眠障碍保持显著相关：既往HAIC周期数（OR = 1.66，95% CI：1.25–2.20，P < 0.001）、焦虑症状评分（OR = 1.27，95% CI：1.12–1.44，P < 0.001）、抑郁症状评分（OR = 1.23，95% CI：1.03–1.47，P = 0.021）及食欲感受（OR = 0.93，95% CI：0.91–0.96，P < 0.001）。生活质量在多因素模型中未保持统计学显著性（OR = 0.99，95% CI：0.96–1.01，P = 0.223）。该模型解释了结局60.8%的方差（Nagelkerke R2 = 0.608；?2对数似然 = 144.8；AIC = 156.8；BIC = 177.4），所有连续预测变量均满足logit线性假设（Box-Tidwell P = 0.155–0.860）。Hosmer-Lemeshow检验提示校准存在一定偏离（χ2 = 21.72，df = 8，P = 0.006）；最大差异出现在预测风险最低十分位，预期1.09个事件而实际观察为零。因此该模型应被视为识别与睡眠障碍相关因素的工具，而非校准的预测规则。该队列中表观判别能力良好（AUC = 0.918，95% CI 0.871–0.957），经1000次Bootstrap重采样内部验证后基本不变（乐观校正AUC = 0.908）。以预测概率0.5为截断值，230例患者中201例（87.4%）被正确分类（真阳性157，真阴性44，假阳性19，假阴性10），对应敏感度94.0%、特异度69.8%、阳性预测值89.2%、阴性预测值81.5%。所有预测变量的方差膨胀因子（VIF）值均低于常规阈值10（既往HAIC周期数2.86；生活质量4.10；食欲感受5.28；焦虑症状评分6.74；抑郁症状评分9.88），但抑郁症状评分的VIF接近阈值。抑郁与焦虑症状评分是相关性最强的预测变量（Pearson r = 0.41），抑郁症状评分也与生活质量呈负相关（Pearson r = ?0.42）。鉴于两个HADS分量表之间的概念与统计重叠及接近阈值的VIF，各分量表的独立贡献被保守解读。在排除11例Child-Pugh C级患者的敏感性分析中（n = 219），估计值基本不变（既往HAIC周期数：OR = 1.61，95% CI：1.21–2.14；焦虑症状评分：OR = 1.27，95% CI：1.12–1.45；抑郁症状评分：OR = 1.24，95% CI：1.03–1.48；食欲感受：OR = 0.94，95% CI：0.91–0.96；AUC = 0.913）。当将Child-Pugh分级（B/C vs A）加入模型时，其与睡眠障碍无显著关联（OR = 1.18，95% CI：0.42–3.26，P = 0.755）。
治疗特征与敏感性分析：仑伐替尼是最常用的靶向药物（135/230，58.7%），其次为索拉非尼（25，10.9%）、贝伐珠单抗（22，9.6%）、瑞戈非尼（20，8.7%）、多纳非尼（15，6.5%）和阿帕替尼（13，5.7%）。193例（83.9%）使用PD-1抑制剂，37例（16.1%）使用PD-L1抑制剂；最常用的药物为信迪利单抗（53，23.0%）、替雷利珠单抗（37，16.1%）、阿替利珠单抗（37，16.1%）、特瑞普利单抗（36，15.7%）和卡瑞利珠单抗（35，15.2%）。全身治疗与HAIC同步给予164例（71.3%），序贯给予66例（28.7%），记录到皮质类固醇使用95例（41.3%）。88例（38.3%）发生≥2级治疗相关不良事件；最常见为高血压（23）、肝毒性（20）、疲乏（18）和皮疹（13），全身治疗的中位相对剂量强度为83.9%（第25至75百分位78.6至90.0）。评估时，71例（30.9%）报告恶心，32例（13.9%）呕吐，34例（14.8%）禁食，胃肠道毒性0级99例（43.0%）、1级65例（28.3%）、2级41例（17.8%）、3级17例（7.4%）、4级8例（3.5%）。这些治疗相关特征在有无睡眠障碍患者间均无显著差异（均P > 0.05）。当将每个治疗相关变量单独加入多因素模型时，五个原始变量的估计值基本不变（既往HAIC周期数OR 1.65至1.74；食欲感受OR 0.931至0.937）。≥2级治疗相关不良事件与睡眠障碍独立相关（OR 3.57，95% CI 1.38至9.19，P = 0.009），评估时呕吐显示边缘关联（OR 4.68，95% CI 0.98至22.47，P = 0.054）。靶向药物类别、免疫检查点抑制剂类别、全身治疗相对于HAIC的时序、皮质类固醇使用、相对剂量强度、胃肠道毒性分级、恶心及禁食均与睡眠障碍无独立关联（均P > 0.05）。以平台记录的厌食评分替代视觉模拟食欲评分得到一致结果（OR 1.12/分，95% CI 1.07至1.16，P < 0.001；AUC = 0.905）。
讨论部分总结：本研究采用横断面设计考察接受HAIC联合靶向治疗与免疫治疗HCC患者的睡眠质量及其相关因素。230例参与者中睡眠障碍（PSQI > 5）患病率达72.6%（167/230）。该比率与其他接受放疗或化疗的肿瘤人群相当，如卵巢癌患者70.7%和乳腺癌患者73.7%，但显著高于一般肿瘤门诊人群。本研究中较高的患病率可能反映多种治疗方式的叠加效应，每种方式具有可能与睡眠紊乱相关的不同机制。这些发现强调常规睡眠评估作为该特定患者人群支持性照护组成部分的重要性。然而需注意，入组在最近一次HAIC周期完成后72小时内进行，因此所报告的患病率可能部分反映急性治疗相关效应而非整个治疗间期的稳定估计，不应外推至整个治疗轨迹。本研究中较多的既往HAIC周期数与睡眠障碍风险增加相关，提示重复治疗暴露与睡眠质量可能存在累积关联。该发现与纵向肿瘤学证据一致，即睡眠障碍在连续化疗周期中逐渐加重。若干机制可解释该关联：重复HAIC周期需要动脉灌注期间长时间卧床（通常每次4–6小时），可能扰乱正常昼夜活动节律；重复暴露于化疗药物及相关止吐预用药（包括皮质类固醇）可能与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的持续改变相关；累积治疗负担可能与进行性躯体功能下降和心理疲乏相关。由于本队列未记录具体HAIC方案、皮质类固醇给药的指征、剂量和时机以及不良事件相对于评估的时机，这些剩余治疗方面的贡献无法与累积HAIC暴露的贡献完全区分。治疗相关特征方面，靶向药物或免疫检查点抑制剂类别、全身治疗相对于HAIC的时序、皮质类固醇使用及相对剂量强度均与睡眠障碍无关，且将这些变量加入模型时其他因素的估计值不变，提示与累积HAIC暴露的关联不太可能由所用具体方案解释。相反，≥2级治疗相关不良事件与睡眠障碍独立相关，评估时呕吐显示边缘关联，这与治疗毒性独立于心理症状促成睡眠障碍的可能性一致。由于不良事件记录为任何≥2级事件的单一指标，且事件相对于睡眠评估的时机不可获得，该发现应视为探索性。抑郁和焦虑症状在本研究中被识别为与该患者人群睡眠障碍独立相关。该观察与既往报告一致。心理痛苦与睡眠之间的关系可能是双向的，并通过若干神经生物学途径介导。抑郁和焦虑症状与HPA轴过度活跃及皮质醇水平升高相关，可直接干扰睡眠启动和维持。此外，癌症患者中常见的昼夜节律紊乱可能通过时钟基因表达和褪黑素分泌的改变与情绪失调和睡眠障碍均相关。炎症过程是另一共享途径：抑郁和睡眠障碍均与促炎细胞因子水平升高相关，提示其共病可能存在神经免疫机制。本队列中抑郁与焦虑症状评分中度相关（Pearson r = 0.41），抑郁症状评分的VIF最高（9.88），焦虑症状评分接近（6.74）；因此各HADS分量表的独立贡献应保守解读。本研究中食欲感受与睡眠障碍呈负相关。HAIC、靶向治疗和免疫治疗的联合方案常伴有胃肠道不良反应，包括恶心和呕吐。这些症状可能与食欲降低相关，并可能通过全身炎症反应相关机制间接影响睡眠。炎症细胞因子（如IL-1β、TNF-α）可作用于下丘脑摄食中枢抑制食欲，同时通过对睡眠调节神经回路的影响促进睡眠紊乱。此外，膳食摄入减少可能与癌症相关疲乏和躯体功能下降相关，进而可能与较差的睡眠质量相关。评估时记录了恶心、呕吐、禁食和胃肠道毒性，食欲评分不因这些症状的存在而不同；食欲与睡眠障碍的负相关在针对各症状调整后亦不变（OR 0.933至0.937）。这表明食欲观察到的关联并非仅仅是并发胃肠道毒性的反映。这些发现凸显了将营养评估和食欲刺激干预纳入该患者人群支持性照护计划的潜在价值。值得注意的是，生活质量在单因素分析中也被识别为与睡眠质量相关的因素。尽管生活质量在多因素Logistic回归分析中未保持统计学显著性，但在单因素水平观察到负相关。与既往在其他人群中睡眠质量与生活质量关联的观察一致，睡眠障碍患者的EORTC QLQ-C30评分显著低于睡眠正常者。该人群的生活质量受多种交互因素影响，包括疾病负担、治疗毒性、心理状态和社会支持。调整心理变量和食欲后该关联的减弱提示生活质量与睡眠之间的关联可能部分由这些途径解释。还应考虑另一种统计学解释：此处所用工具评估部分重叠的构念，问卷衍生的预测变量不可避免地共享测量方差。因此，调整心理症状和食欲后生活质量关联的减弱可能部分反映问卷间共享的测量方差而非纯粹的介导途径。局限性：第一，本研究为单中心便利抽样研究，可能限制结论的普适性。第二，睡眠采用PSQI评估，该主观工具无法区分睡眠障碍亚型，横断面设计无法推断因果关系；需要采用活动记录仪等客观 measures 进行重复评估。第三，HADS为筛查工具而非诊断工具，心理变量代表症状水平而非临床诊断。第四，若干潜在相关混杂因素未评估，包括既往睡眠障碍、睡眠药物使用、体力活动及其他合并用药。此外，虽记录了靶向药物、免疫检查点抑制剂、全身治疗相对于HAIC的时序、皮质类固醇使用、相对剂量强度及≥2级不良事件，但免疫检查点抑制剂的确切给药方案、具体HAIC方案、皮质类固醇的指征和剂量以及不良事件相对于评估的时机不可获得。因此此处识别的因素不应被视为睡眠障碍的完整或完全独立决定因素。第五，样本量不足以按治疗方案进行亚组分析，肝功能失代偿患者数量太少，无法表征肝功能受损对睡眠的影响。模型在同一队列中开发与评估；虽Bootstrap重采样给出乐观校正AUC为0.908，但无外部验证队列，所报告的指标应视为表观性能而非完全验证的性能。第六，食欲采用单一视觉模拟量表评估，仅纳入能够完成全套问卷的患者；评估时记录了恶心、呕吐、禁食和胃肠道毒性，调整这些因素后食欲关联不变。最后，睡眠在最近一次HAIC周期完成后72小时内的单一时间点评估，这些估计可能不代表整个治疗过程中的睡眠质量。
研究结论翻译：在230例接受HAIC联合免疫治疗与靶向治疗的HCC患者中观察到睡眠障碍的高患病率（72.6%）。较多的既往HAIC周期数及较高的抑郁和焦虑症状评分与该人群睡眠障碍相关，而较高的食欲评分显示负相关。这些横断面研究结果支持在临床照护中开展心理症状、累积治疗暴露及食欲受损的常规筛查。系统性心理筛查、营养评估与食欲支持或对累积治疗负担的关注是否能实际改善睡眠质量仍是一个有待检验的假设：当前观察性数据无法确立改变这些因素将改善睡眠结局，需要前瞻性干预性研究予以验证。
