《Healthcare》：Lung Cancer Mortality and In-Hospital Outcomes in Chile: A Population-Based Cross-Sectional Study
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背景/目的：肺癌（LC）仍是全球癌症相关死亡的首要原因。然而，拉丁美洲关于长期死亡率趋势和院内结局的人群水平证据仍然有限。本研究旨在分析智利肺癌的长期死亡率趋势，并描述住院模式及与院内死亡相关的因素。方法：研究人员开展了一项基于人群的横断面研究，使用两个独立的
背景/目的：肺癌（LC）仍是全球癌症相关死亡的首要原因。然而，拉丁美洲关于长期死亡率趋势和院内结局的人群水平证据仍然有限。本研究旨在分析智利肺癌的长期死亡率趋势，并描述住院模式及与院内死亡相关的因素。方法：研究人员开展了一项基于人群的横断面研究，使用两个独立的行政数据库。人群水平的肺癌死亡率趋势通过DEIS全国死亡记录（1997—2024年）进行分析，而住院模式和院内死亡则通过GRD-FONASA数据库（2019—2024年）的住院事件进行分析。肺癌死亡采用ICD-10编码C34进行识别。住院按人口学特征、主要诊断和出院状态进行分析。采用逻辑回归模型评估与院内死亡相关的因素。结果：年龄调整死亡率在男性中大幅下降（?35.5%），但在女性中略有上升（+9%）。在GRD-FONASA数据库记录的住院事件中，院内死亡率为17.4%。男性院内死亡率高于女性（18.7% vs. 15.8%），且在年龄调整后，男性仍与院内死亡几率升高相关（aOR 1.22；95% CI 1.13–1.31）。在纳入选定诊断分析的14,778例住院中，肺癌或转移为主要诊断者占10,986例（74.3%）。然而，肺炎和急性呼吸系统并发症在以死亡为结局的住院中比例过高。在多变量分析中，肺炎（aOR 2.05；95% CI 1.77–2.38）和急性呼吸系统并发症（aOR 2.13；95% CI 1.83–2.48）与院内死亡独立相关。结论：智利肺癌死亡率趋势存在性别差异，男性年龄调整死亡率下降而女性死亡率上升。呼吸道感染和急性呼吸系统并发症与院内死亡密切相关，凸显其作为预防和临床管理关键靶点的重要性。
研究背景：肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，每年导致超过180万例死亡。尽管预防、诊断和治疗取得进展，但预后仍然较差，主要由于多数病例确诊时已处于晚期。近几十年来，肺癌死亡率趋势在性别间呈现显著变化。在许多高收入国家，男性死亡率持续下降，主要归因于数十年前开始的吸烟率下降；而女性趋势更为多变，部分国家出现死亡率上升或稳定，可能反映了女性吸烟起始及烟草控制政策实施的歷史性延迟。这些暴露模式的时间差异导致肺癌死亡负担在男女之间逐渐转移。在拉丁美洲，与其他地区相比，肺癌死亡率趋势的证据仍然有限。智利是該区域癌症死亡率最高的国家之一，肺癌是男性和女性的主要死因。然而，评估智利长期死亡率趋势和性别差异的研究仍然匮乏。理解这些趋势对于指导肺癌预防和控制策略（包括烟草控制政策）至关重要。除死亡率外，肺癌还与高住院疾病负担相关，特别是急性肺部并发症导致了相当比例的入院和院内死亡。急性肺部并发症是该人群住院的重要原因；然而，其在中低收入国家人群水平研究中的负担仍缺乏充分描述。联合使用全国死亡记录和FONASA医院出院数据库（GRD）能够从两个互补视角对肺癌进行人群水平分析：长期死亡率趋势和该病患者的住院模式。因此，本研究旨在分析智利过去几十年肺癌死亡率趋势，描述该病患者近期住院模式，特别关注呼吸道感染和其他急性肺部并发症，并评估性别和年龄差异以及与院内死亡相关的因素。该分析为理解智利肺癌演变和识别住院期间与较高死亡几率相关的临床并发症提供了相关的人群水平证据。
研究人员开展的研究及结论与意义：研究人员开展了一项基于人群的回顾性研究，使用智利两个独立的行政数据源：全国死亡登记系统（DEIS，1997—2024年）和FONASA医院出院数据库（GRD，2019—2024年）。两个数据库分别分析，未进行个体水平链接。DEIS数据用于评估全国人群水平肺癌死亡率趋势，GRD-FONASA数据用于描述FONASA受益人中肺癌患者的住院事件和院内结局。研究得出以下主要结论：智利肺癌死亡率趋势存在性别差异，男性年龄调整死亡率下降约35.5%，女性上升约9%；住院事件中院内死亡率为17.4%，男性高于女性；肺炎和急性呼吸系统并发症与院内死亡独立相关，其死亡几率约为肺癌/转移为主要诊断住院的两倍。研究意义在于：提供了智利肺癌死亡率长期趋势和院内结局的人群水平证据，强调了性别差异和呼吸道并发症与院内死亡的关联，提示呼吸道感染的预防和及时管理在肺癌住院患者中具有临床相关性，并说明了常规收集的死亡和医院行政数据在监测肺癌负担和院内结局方面的价值。
关键技术方法：研究人员利用智利全国死亡登记系统（DEIS，1997—2024年）和FONASA医院出院数据库（GRD，2019—2024年）两个独立行政数据库开展基于人群的横断面研究。死亡分析采用ICD-10编码C34识别肺癌死亡，以2024年智利人口为标准人群进行直接标准化计算年龄调整死亡率，采用对数线性回归评估2002—2024年年龄调整死亡率的时间趋势并估算年度百分比变化（APC）及其95%置信区间（CI），并采用Nordpred年龄-时期-队列框架进行至2035年的死亡率预测。住院分析以住院事件为分析单位，通过ICD-10编码C34在任一诊断字段中识别肺癌相关住院，采用逻辑回归模型评估与院内死亡相关的因素，并进行了以加密患者标识聚类的稳健标准误敏感性分析、排除2020—2021年的敏感性分析以及将急性呼吸系统并发症拆分为呼吸衰竭（J96）、胸腔积液（J90）和肺栓塞（I26）的敏感性分析。样本队列来源为DEIS全国死亡记录和FONASA GRD数据库覆盖的公共医疗网络住院记录。
研究结果：
3.1 肺癌死亡率：研究期间总死亡数为2,772,043例，其中75,701例（2.7%）归因于肺癌。粗死亡率从1997年的12.0/10万上升至2024年的17.8/10万；相比之下，年龄和性别调整死亡率从1997年的22.2/10万下降至2024年的17.8/10万。2000年代 rates 相对稳定，约自2013年起持续下降，达到研究期间最低水平。肺癌死亡率在性别间呈现相反趋势。男性年龄标准化率从1997年的35.1/10万下降至2024年的22.6/10万，降幅约35.5%。女性年龄标准化死亡率则呈轻微总体上升，从12.9/10万升至14.1/10万，增幅近9%。整个期间男性年龄调整死亡率始终高于女性，但性别差距显著缩小。2002—2024年正式时间趋势分析显示，年龄调整肺癌死亡率总体下降（APC ?1.00%；95% CI ?1.30至?0.71），男性下降（APC ?1.87%；95% CI ?2.17至?1.55）；女性无显著总体时间趋势证据（APC 0.31%；95% CI ?0.04至0.66；p = 0.076）。死亡率预测显示性别间对比模式：与2021—2025年相比，2031—2035年男性预测死亡数从9830降至9670，粗死亡率从19.97/10万降至18.68/10万；女性预测死亡数从7723升至9079，粗死亡率从15.28/10万升至17.07/10万。总体而言，2031—2035年预计约18,501例肺癌死亡，粗率为17.63/10万。
3.2 肺癌住院特征：2019—2024年间，GRD-FONASA医院出院数据库共识别5,808,536例住院，其中19,186例与肺癌相关。年住院数分别为2019年4092例、2020年2554例、2021年2421例、2022年2812例、2023年3574例、2024年3733例。住院患者平均年龄67.3岁（SD 11.9）。男性占住院的54.6%（n = 10,477）。两性平均年龄相似（67.4 vs. 67.1岁）。共3335例住院以死亡为结局，院内死亡率为17.4%。利用加密患者标识，识别出研究期间19,186例住院对应的13,477例独特患者，其中男性7377例（54.7%），女性6100例（45.3%）。每例患者平均住院1.43次，24.4%的患者在研究期间经历不止一次住院。
3.3 住院原因及结局差异：在纳入选定主要诊断分析的14,778例住院中，肺癌或转移是最常见的主要诊断，占10,986/14,778（74.3%）。该类别在男性死亡住院中占1122/1519（73.9%），在活院出院中占4798/6612（72.6%）；女性分别为829/1069（77.5%）和4237/5578（76.0%）。然而，呼吸道感染和急性肺部并发症在致命结局住院中相对更常见。在死亡患者中，肺炎占男性177/1519（11.7%）和女性106/1069（9.9%），呼吸系统并发症分别占172/1519（11.3%）和107/1069（10.0%）。这些情况在非死亡出院中较少见（男性肺炎361/6612 [5.5%]、女性257/5578 [4.6%]；男性呼吸系统并发症295/6612 [4.5%]、女性306/5578 [5.5%]）。诊断分布按住院结局在男女中均具有统计学显著性（卡方检验，两者p < 0.001）。
3.4 总体院内死亡率：男性院内死亡率高于女性（18.7% vs. 15.8%）。未调整逻辑回归模型中，男性与院内死亡较高几率相关（OR 1.22；95% CI 1.13–1.31；p < 0.001）。年龄调整后该关联持续存在（aOR 1.22；95% CI 1.13–1.31；p < 0.001）。年龄亦与院内死亡独立相关，每增加一岁死亡几率升高（OR 1.02；95% CI 1.01–1.02；p < 0.001）。院内死亡率在研究期间有变化，从2019年的15.0%升至2020年峰值19.3%，2021年（18.5%）和2022年（18.4%）保持升高，随后2023年降至17.0%，2024年略升至17.6%。住院序次与院内死亡：分析的住院中，13,432例为首次住院，5751例为再入院。首次住院院内死亡率高于再入院（19.0% vs. 13.5%；χ2检验，p < 0.001）。年龄和性别调整的多变量逻辑回归分析中，再入院较首次住院院内死亡几率较低（OR 0.70；95% CI 0.64–0.76）。该比较应谨慎解读，因再入院以既往住院存活为条件，可能存在生存和选择偏倚。
3.5 院内死亡的多变量分析：为进一步评估与院内死亡相关的因素，构建了额外纳入住院特征（包括住院序次和住院主要原因）的多变量逻辑回归模型。调整这些变量后，住院原因仍与院内死亡相关。与归因于肺癌或转移的住院相比，肺炎相关住院死亡几率高两倍以上（OR 2.05；95% CI 1.76–2.38；p < 0.001）。同样，急性呼吸系统并发症住院死亡几率亦较高（OR 2.13；95% CI 1.83–2.48；p < 0.001）。男性仍与较高死亡率独立相关（OR 1.23；95% CI 1.12–1.34；p < 0.001），每增加一岁死亡几率略有升高（OR 1.01；95% CI 1.01–1.01；p < 0.001）。相比之下，住院序次（再入院vs.首次入院）与院内死亡无关（OR 1.00；95% CI 0.89–1.11；p = 0.939）。与2019年相比，2020年住院下降37.6%，2021年下降40.8%。排除2020—2021年的敏感性分析中，肺炎（OR 1.81；95% CI 1.52–2.16）和急性呼吸系统并发症（OR 1.97；95% CI 1.65–2.36）与院内死亡的关联持续存在，但点估计低于全期分析。在拆分急性呼吸系统并发症的分析中，呼吸衰竭（J96）与肿瘤/转移参照类别相比院内死亡几率较高（aOR 7.438；95% CI 5.785–9.563）。相比之下，胸腔积液（J90；aOR 0.709；95% CI 0.501–1.004）和肺栓塞（I26；aOR 1.231；95% CI 0.930–1.630）的置信区间包含零值。
3.6 性别分层分析（效应修饰）：性别分层分析中，呼吸系统并发症在女性（OR 1.77；95% CI 1.40–2.23）和男性（OR 2.46；95% CI 2.01–3.00）中均与院内死亡较高几率相关。男性点估计较高，但仅比较分层估计并不能确立性别效应修饰。
讨论部分总结：这项基于人群的研究是拉丁美洲首批考察智利过去几十年肺癌死亡率趋势和该病住院模式的研究之一。总体而言，年龄调整肺癌死亡率在智利过去几十年下降，但主要由男性下降驱动；女性趋势稳定或略升，与国际文献报道相似。性别差异可能反映女性吸烟起始和烟草控制政策实施的历史性延迟、环境致癌物暴露、筛查和早期诊断项目可及性有限以及高质量癌症治疗获取障碍等多重因素。近期证据进一步提示性别特异性肺癌模式可能反映吸烟模式、环境暴露和生物学因素的复杂交互。预测进一步提示性别差异可能持续至未来十年，男性死亡率预测下降而女性上升。医院层面，GRD-FONASA数据中事件水平院内死亡率（17.4%）反映肺癌住院患者的高临床严重程度，与文献一致。分析中男性、高龄以及呼吸道感染或急性肺部并发症的存在与院内死亡较高几率独立相关。这些关联应谨慎解读，因无法调整疾病严重程度和预后的重要临床指标。这些发现与既往证据一致，显示这些患者更易发生呼吸道感染和严重肺部事件，且住院通常发生在疾病晚期，增加临床并发症和死亡风险。然而，行政数据无法区分因活动性癌症治疗、疾病进展或终末期/姑息治疗的入院，这些可能代表不同的临床背景和死亡特征。2020—2021年记录住院显著下降与COVID-19大流行同时发生，可能反映大流行相关的医疗利用变化。排除这些年份的敏感性分析中，院内死亡与肺炎和急性呼吸系统并发症的关联持续存在，尽管幅度减弱，提示主要关联不限于记录住院下降最大的时期。本研究特别重要的发现是肺癌患者呼吸道感染与院内死亡的关联。肺炎和其他急性肺部并发症住院与约两倍院内死亡几率相关。COPD在本分析中未与院内死亡独立相关，但其与肺癌共存仍具临床相关性，鉴于两种疾病间大量重叠及共享的环境和炎症通路。该发现与文献一致，文献将呼吸道感染确定为该人群临床失代偿的常见原因。鉴于研究的观察性性质，这些关联不应被解读为因果关系。此外，性别分层分析揭示临床因素与院内死亡关联幅度的差异，并发症效应在男性中较女性更明显，可能反映临床严重程度、合并症负担或照护时机差异。肺癌或转移是选定诊断分析中14,778例住院中10,986例（74.3%）的主要诊断。既往研究描述晚期肺癌患者生命末期频繁入院，但仅凭诊断数据无法确立疾病分期或接近死亡的程度。跨国研究报告40%至60%的肺癌患者在急性照护医院死亡，差异取决于社区和专科姑息治疗服务的可及性。在智利，尽管近期立法推进普遍姑息治疗覆盖且按区域标准姑息治疗基础设施相对发达，但正式临终关怀服务仍有限且分布不均，截至2018年约每百万居民13.4个专科姑息治疗服务。该背景可能部分解释数据中观察到的生命末期照护事件集中于急性医院环境。未来研究应整合临床记录或出院意图编码（如可得），以区分治疗导向和舒适导向入院。从公共卫生角度看，这些发现对智利肺癌组织和管理具有重要启示。高死亡率和与晚期疾病相关的住院比例强调加强预防、早期诊断和及时治疗策略的必要性。在此背景下，维持和扩大烟草控制政策以及改善诊断和专科照护可及性至关重要。此外，观察到的呼吸道感染对院内死亡的影响强调其在该类患者中预防和及时管理的重要性。肺癌的应对需要综合视角，包括临床诊断和治疗、聚焦烟草预防和控制的公共卫生策略以及减少环境污染物暴露。本研究具有若干优势：依托具有人群覆盖的全国死亡和住院行政记录，能够分析智利较长时期肺癌趋势并具有大样本量；两个数据源的联合使用能够从两个互补视角处理该现象。然而，结果须考虑一定局限性：行政数据库临床信息有限，不包括肿瘤分期、组织学亚型、吸烟史、癌症治疗、体能状态、转移负荷、ICU入住和相关合并症等重要变量。这些未测量因素可能影响住院特征和院内死亡，因此不能排除残余混杂，观察到的关联应谨慎解读。此外，行政数据中记录的主要诊断不一定代表住院期间恶化或死亡的主要临床原因。住院序次应谨慎解读，因再入院以既往住院存活为条件，引入潜在生存和选择偏倚。因此，涉及肺炎和急性呼吸系统并发症的关联应依据记录的主要诊断解读，而非作为这些情况是直接死因的证据。此外，住院分析的分析单位为住院事件而非个体患者，部分患者可能贡献不止一条记录。最后，尽管FONASA GRD数据库覆盖约80%的智利人口，结果不反映私立医疗系统的住院模式。鉴于观察性设计，无法确立所分析变量与院内死亡间的因果关系。此外，行政数据库不包括空气污染或生物质烟雾等环境暴露信息。GRD-FONASA数据库的行政性质无法确定每次住院的临床意图，特别是是否以治愈或积极治疗为目标，或作为终末期照护的一部分。智利行政健康记录中缺乏照护意图编码是该人群终末期模式研究的结构性局限。
研究结论翻译：本研究提供了关于智利肺癌死亡率趋势和GRD-FONASA数据库记录的住院事件中院内死亡的相关人群水平证据，突出了死亡率的性别差异以及呼吸系统并发症与院内死亡的关联。这些发现描述了相关的流行病学和医院模式，应在行政数据局限性的范围内解读。
