《EUROPEAN JOURNAL OF NUTRITION》：High-sugar foods and breast cancer risk from the Health Examinees study
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**目的**：过量糖摄入与乳腺癌风险之间的关联已被关注，但结果尚不明确。本研究旨在通过前瞻性队列研究探讨高糖食品（high-sugar foods）摄入与乳腺癌之间的关联。**方法**：本研究纳入来自健康检查者-宝石（Health Examinees-Gem,
**目的**：过量糖摄入与乳腺癌风险之间的关联已被关注，但结果尚不明确。本研究旨在通过前瞻性队列研究探讨高糖食品（high-sugar foods）摄入与乳腺癌之间的关联。**方法**：本研究纳入来自健康检查者-宝石（Health Examinees-Gem, HEXA-G）研究（2004–2013年）的92,314名40–69岁女性。高糖食品被定义为通过食物频率问卷（food frequency questionnaire, FFQ）识别的富含糖的食物类别。根据高糖食品摄入量，采用Cox比例风险模型（Cox proportional hazards models）估计乳腺癌风险的多变量风险比（hazard ratios, HRs）和95%置信区间（confidence intervals, CIs）。在平均9.20年的随访期间，共发生713例乳腺癌病例。**结果**：对总糖摄入量贡献最大的前三位食物分别为水果（42.89%）、韩国传统茶（5.60%）和冰淇淋（2.51%）。总体而言，每周摄入超过两份总高糖食品与每月少于一次相比，乳腺癌风险增加28%（HR = 1.28; 95% CI 1.02–1.61, P for trend = 0.05），其中含糖谷物和冰淇淋的关联尤为显著。值得注意的是，水果摄入量虽在该人群中占膳食糖摄入的最大比例，但与乳腺癌风险无关。**结论**：较高高糖食品摄入量与乳腺癌风险增加相关，而水果摄入则无此关联。这些发现提示，在考虑乳腺癌预防的膳食策略时，糖的来源而非总糖摄入量本身可能更为重要。
**研究背景与问题**
世界卫生组织（WHO）建议将游离糖或添加糖的摄入量降至每日总能量摄入的10%以下，因为其在多种健康问题中发挥重要作用。2023年发表的一项伞状综述强调，膳食中高糖摄入对健康总体弊大于利。全球范围内糖摄入量仍处于较高水平，例如在美国，添加糖占总能量的12.7%。在以碳水化合物为基础膳食的亚洲地区，过量糖摄入带来的健康隐患尤为突出。值得注意的是，韩国居民的每日糖摄入量远超推荐值。乳腺癌是全球女性中最常见的癌症。作为癌症预防策略的一部分，了解乳腺癌发生的 contributing factors 至关重要。遗传因素、终生雌激素暴露以及定期运动和饮酒等生活方式因素已被确认为重要contributors。在这些因素中，膳食因素日益被认为是重要决定因素。世界癌症研究基金会（World Cancer Research Fund）的系统综述提示，较高摄入水果、蔬菜及富含类胡萝卜素或钙的食物可能与较低的乳腺癌风险相关，而关于全谷物、膳食脂肪、加工肉类及其他膳食成分的证据仍不一致。关于糖摄入与乳腺癌风险之间关系的研究相对有限。大多数队列研究（主要来自西方人群）考察了含糖饮料（sugar-sweetened beverages, SSBs）消费、血糖负荷（glycemic load, GL）或血糖指数（glycemic index, GI）与乳腺癌风险的关系。然而，相对较少的研究考察了基于食物的糖来源，特别是区分来源于水果等天然来源的糖与来源于含添加糖的加工高糖食品的糖。此外，关于总糖摄入或高糖食品与乳腺癌风险的研究结果并不一致。因此，本研究旨在利用健康检查者-宝石（HEXA-G）研究的数据，探讨韩国女性高糖食品摄入与乳腺癌风险之间的关联。据研究人员所知，这是首个在亚洲人群中考察该关联的研究。
**研究方法**
本研究采用韩国健康检查者（Health Examinees, HEXA）研究，这是一项2004至2013年在韩国开展的大规模社区前瞻性队列研究。原始队列纳入169,718名40–69岁男女性，通过标准化方案从韩国八个地区的38家综合医院和健康检查中心招募。基线数据通过访谈员 administered 问卷、体格检查、实验室检测和生物样本采集获取。访谈员 administered 标准化问卷收集社会人口学特征、生活方式行为、病史和膳食摄入数据，以及女性的生殖史。本分析使用HEXA-Gem（HEXA-G）数据集，即原始HEXA队列的更新子集。HEXA-G数据集基于站点层面资格标准排除了原始38个研究站点中的21个：仅参与试点阶段的站点、未达到生物样本质量控制标准的站点以及在两年内停止参与的站点。因此，在应用本研究的排除标准之前，HEXA-G数据集包含139,394名参与者。最终分析纳入71,264名女性。排除标准包括：未同意链接韩国中央癌症登记处（Korea Central Cancer Registry）癌症诊断数据和韩国国家统计局（Korean National Statistical Office）死亡记录者（n = 15,987）、未完成食物频率问卷（FFQ）者（n = 974）、总能量摄入值不合理者（女性< 500或> 3500 kcal/day; n = 936）、基线入组前已诊断任何类型癌症者（n = 3021）以及基线入组后两年内诊断为乳腺癌者（n = 132）。排除基线入组后前两年内诊断乳腺癌的女性作为预定义资格标准，以减少因基线时可能存在的临床前疾病导致的潜在反向因果关系。膳食摄入采用访谈员 administered 半定量食物频率问卷评估，包含106种食物项目。FFQ使用九个消费频率类别和三个消费量类别。FFQ评估了前一年的通常膳食摄入。对于季节性食物项目（包括水果），摄入频率基于跨季节平均消费量报告。参与者被询问消费频率（从"几乎从不"到"每天超过三次"）和份量（分为半份标准份、一份标准份和一份半标准份）。报告的各食物项目频率和份量用于计算每日平均摄入量。总高糖食品消费量通过将各高糖食品类别的份/天值相加获得。总能量和营养素摄入量使用韩国推荐膳食供给量中提供的食物成分表估算。为估算韩国人群的总糖摄入量，研究人员为FFQ中纳入的全部106种食物项目构建了全面的总糖含量数据库。该数据库利用多个国家和国际食物成分数据库及营养标签来源构建，并在这些来源之间进行了交叉验证以提高糖含量估算的准确性和完整性。利用构建的糖含量数据库，将各食物项目的糖含量转换为每1克食物的糖量，然后乘以每位参与者报告的相关食物项目摄入量。基于这些计算，估算了各高糖食品类别的个体糖摄入量以及所有食物的总糖摄入量。高糖食品被操作性地定义为具有相对较高糖含量和/或韩国人群常用膳食糖来源特征的FFQ食物项目或食物类别。基于这些预定义标准，确定了七个高糖食品类别：含糖谷物；果酱和黄油；蛋糕和饼干；冰淇淋；糖果；碳酸饮料；韩国传统茶（糖基茶）。癌症诊断数据通过链接韩国中央癌症登记处获取，利用居民登记号码这一所有公民和外国居民特有的唯一标识符。截至2018年12月31日的癌症发病率数据来自韩国国家癌症中心。本研究的主要结局为乳腺癌发病率。癌症发病根据国际疾病分类第10版（ICD-10）定义，所有癌症归类为代码"C"，乳腺癌归类为代码"C50"。死亡信息通过链接韩国国家统计局数据库获取。通过结构化问卷收集吸烟状况、饮酒状况及频率和量（杯）、最高教育水平、规律体力活动、产次、首次生育年龄、初潮年龄、口服避孕药使用以及乳腺癌家族史信息。基线时，参与者接受由训练有素的医务人员按照韩国疾病控制和预防中心（Korea Centers for Disease Control and Prevention, KoGES）标准化方案进行的体格检查，测量身高（cm）和体重（kg）。体质指数（body mass index, BMI, kg/m2）通过体重千克数除以身高米数的平方得出。本研究从基线日期至乳腺癌诊断、死亡或随访期结束（2018年12月31日）中最早发生者计算人时。描述性分析中，分类变量以频率和百分比表示，连续变量以均值和标准差（standard deviations, SD）汇总。参与者特征比较采用方差分析（analysis of variance, ANOVA）用于连续变量，卡方检验用于分类变量。为评估各食物项目对总糖摄入的贡献，研究人员计算了各食物项目提供的糖量除以总糖摄入量的百分比。Cox比例风险分析中，高糖食品类别根据研究人群摄入量分布进行分类以确保各分类中有足够的参与者数量。含糖谷物和碳酸饮料分为两类；蛋糕和饼干、糖果、果酱和黄油分为三类；冰淇淋、韩国传统茶和总高糖食品摄入分为四类。高糖食品消费与乳腺癌风险之间的关联采用Cox比例风险模型评估，估计HRs和95% CIs。鉴于年龄是癌症结局的决定因素，年龄被用作Cox模型中的时间尺度。基线年龄定义为进入时间以考虑数据的左截断，而癌症诊断、删失或末次随访时的年龄定义为退出时间。多变量HRs估计时调整以下协变量：BMI（kg/m2；连续）、总能量摄入（kcal/day；连续）、教育水平（初中或以下、高中或大学、本科或以上）、规律体力活动（是或否）、饮酒（从不或曾经）、吸烟状况（从不或曾经）、产次（未产、1、2、3次以上）、首次生育年龄（未产、首次生育年龄小于25岁、25岁或以上）、初潮年龄（小于15岁、15岁、16岁或以上）、口服避孕药使用（从不或曾经）和乳腺癌家族史（是或否）。多变量模型中纳入的协变量基于已确立的乳腺癌风险因素和既往流行病学文献选择。为评估线性趋势，将各暴露类别的中位数赋值并作为连续变量建模，相应系数采用Wald检验评估。研究人员检查了关联是否因基线年龄组（< 50 vs. ≥ 50岁）、BMI（< 25 vs. ≥ 25 kg/m2）、饮酒（从不 vs. 曾经饮酒）和体力活动（无规律运动 vs. 规律运动）而异。效应修饰通过模型中包含交叉乘积交互项评估，统计显著性采用似然比检验比较包含和不包含交互项的模型。协变量缺失值通过赋值中位数（连续变量）或最常见类别（分类变量）处理。大多数协变量缺失值总体比例较低（≤ 1%），但乳腺癌家族史除外（9.8%）。所有统计分析使用SAS软件9.4版（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）进行，双侧显著性水平为0.05。
**研究结果**
在71,264名参与者的655,578人年随访中（平均随访时间9.20年），共识别713例新发乳腺癌病例并纳入分析。水果是总糖摄入的最大贡献者（43%），而韩国传统饮料、冰淇淋和碳酸饮料对高糖食品来源的糖贡献显著。参与者基线平均年龄为52岁，平均总糖摄入量为44 g/天。摄入较高高糖食品的女性更可能较年轻、饮酒、不吸烟以及具有本科或以上学历。研究人员考察了总高糖食品和特定高糖食品是否与乳腺癌风险相关。较高特定高糖食品消费与乳腺癌风险呈正相关，而总糖摄入与乳腺癌风险无关。每周食用冰淇淋超过一次的女性与非消费者相比风险增加26%（HR = 1.26; 95% CI 1.00–1.58; P for trend = 0.03）。含糖谷物消费与较高风险相关（HR = 1.34; 95% CI 1.08–1.65; P for trend = 0.01; 每两个月超过一次 vs. 从未消费）。当考虑总高糖食品摄入（包括含糖谷物、冰淇淋和其他高糖项目）时，每周摄入超过两份的女性与每月摄入少于一份者相比乳腺癌风险增加28%（HR = 1.28; 95% CI 1.02–1.61; P for trend = 0.05）。乳腺癌风险与总高糖食品来源糖摄入之间的关联显示最高四分位组风险显著升高，HR为1.28（95% CI 1.03–1.60），与最低四分位组相比，且各四分位组间趋势显著（P for trend = 0.04）。总糖摄入、水果来源糖摄入或水果摄入与乳腺癌风险之间未观察到显著关联。为考察高糖食品消费是否与其他宏量营养素摄入相关，研究人员探讨了总碳水化合物和脂肪摄入与乳腺癌风险之间的关联。各四分位组碳水化合物摄入（P for trend = 0.41）或脂肪摄入（P for trend = 0.30）均未观察到显著关联。总高糖食品消费与乳腺癌风险之间的关联在50岁以下女性中显著，Q3的HR为1.50（95% CI 1.05–2.15），Q4的HR为1.52（95% CI 1.05–2.22）；然而，交互作用P值不显著（p = 0.48）。该关联在饮酒者中也被观察到，Q4者与参照组相比风险增加49%（HR = 1.49; 95% CI 1.01–2.21; P for trend = 0.04; P for interaction = 0.02）。按BMI分层时，各亚组内关联未达统计学显著；然而，交互项显著（P for interaction = 0.04）。对含糖谷物和冰淇淋摄入进行了类似的 stratified 分析。在50岁以下女性中，较高含糖谷物消费与乳腺癌风险增加显著相关（P for trend = 0.02; P for interaction = 0.44）。按BMI分层时，含糖谷物摄入与乳腺癌之间的关联在较低BMI女性中显著（P for trend = 0.03; P for interaction = 0.01）。对于冰淇淋，尽管趋势不显著，但观察到BMI的显著交互作用（P for interaction = 0.02）。按饮酒分层显示，含糖谷物摄入与乳腺癌风险之间的关联在曾经饮酒者中显著（P for trend = 0.02; P for interaction = 0.01），冰淇淋也注意到显著交互作用（P for interaction = 0.04）。此外，按规律体力活动分层时，含糖谷物摄入与乳腺癌之间的关联在报告规律体力活动的女性中显著（P for trend = 0.01; P for interaction = 0.01），而冰淇淋摄入在无规律体力活动女性中显示边缘显著趋势（P for trend = 0.05）。
**讨论与结论**
在这项韩国女性的大型前瞻性队列研究中，研究人员发现较高高糖食品消费与乳腺癌风险增加显著相关。具体而言，总高糖食品总体摄入量以及总高糖食品来源糖摄入均与乳腺癌发病率呈正相关。此外，频繁摄入含糖谷物和冰淇淋与风险升高相关。相反，总糖摄入和水果摄入与乳腺癌风险无关。本研究中，每周摄入总高糖食品超过两次的女性与较低摄入者相比风险显著更高。此外，总高糖食品来源糖摄入与乳腺癌风险显著相关，最高四分位组与最低四分位组相比风险更高。这一发现与Debras等的队列研究一致，该研究观察到除水果外所有含糖食品类别的糖与乳腺癌风险之间显著关联。此外，含糖饮料（添加糖的主要来源）较高摄入在另一项队列研究中与乳腺癌风险增加相关。新兴证据提示，添加糖消费与乳腺癌风险之间的关联可能涉及多种生物学通路。高添加糖摄入促进胰岛素抵抗，导致循环胰岛素和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）水平升高。支持这一点的是，研究报道了膳食GI或GL与乳腺癌风险之间的正相关。此外，乳腺X线摄影密度（mammographic breast density, MD），一种已知的乳腺癌风险中间标志物，与甜食和含糖饮料摄入呈正相关，如Duchaine等所报道。分层分析为总高糖食品与乳腺癌风险之间关联的异质性提供了额外见解。值得注意的是，总高糖食品摄入与乳腺癌风险之间的正关联仅在50岁以下女性中观察到。这一年龄特异性发现应谨慎解读，因为年龄可能反映与乳腺癌风险相关的多种生物学和行为因素。尽管绝经状态可能部分解释这些差异，但年龄不应被视为绝经状态的直接替代指标，特别是因为绝经状态可能在随访期间发生变化。此外，该关联在当前饮酒者中显著。鉴于饮酒是乳腺癌的已知风险因素并改变雌激素代谢，糖和酒精可能通过重叠的激素通路（如胰岛素和IGF-1通路）发挥协同效应，这是合理的。尽管总高糖食品来源糖与乳腺癌风险显著相关，但总糖摄入（无论食物来源）则无关。这一发现与Debras等一致，其报道除水果外含糖食品类别的糖与乳腺癌风险增加相关，而所有含糖产品的糖则无关。在研究人员队列中，水果占总糖摄入的42.89%，然而水果摄入作为天然糖的来源与乳腺癌风险无关。同样，一项亚洲人群的荟萃分析显示水果可能降低乳腺癌风险。这些发现强调了糖来源的重要性，提示水果中的糖可能与加工食品中的添加糖具有不同的代谢效应。此外，水果含有多种潜在保护性成分，包括膳食纤维、类胡萝卜素、多酚、维生素和其他抗氧化化合物，可能抵消天然存在糖的潜在不良代谢效应。对高糖食品类别的进一步考察显示，含糖谷物和冰淇淋与乳腺癌风险增加相关。对于含糖谷物，尽管该队列中摄入水平相对较低，但精制谷物和添加糖的组合（通常在早餐时消费）可能导致更大的餐后胰岛素反应。然而，该队列中含糖谷物的摄入水平相对较低，因此该发现应谨慎解读。就冰淇淋而言，添加糖和饱和脂肪的双重影响可能影响激素代谢，进一步促进乳腺癌发生。这与Debras等一致，其报道乳基甜点的糖与风险增加独立相关。本研究具有若干优势。据研究人员所知，这是首个在亚洲人群中评估高糖食品消费与乳腺癌风险关联的前瞻性队列研究。研究人员利用了HEXA研究的数据，这是韩国最大的前瞻性队列研究，癌症结局基于韩国中央癌症登记处验证。近10年的长随访期、大样本量以及使用验证过的FFQ增加了研究发现的稳健性。此外，本研究中研究人员将主要贡献糖的食物分为天然来源（如水果）和含添加糖的高糖食品，然后考察了各高糖食品项目和总高糖食品摄入与乳腺癌风险的关联。这种方法使研究人员能够探讨不仅糖消费量而且糖来源可能影响乳腺癌风险。除了使用韩国特异性验证FFQ外，研究人员还通过参考可靠来源（包括国家和国际食物成分数据库）开发了针对韩国食物的全面糖含量数据库。尽管如此，本研究存在一些局限性。第一，膳食摄入仅在基线评估一次，可能引入测量误差。然而，任何错误分类可能为非差异性，因为膳食数据在癌症诊断前收集，最小化了回忆偏倚。FFQ先前已在韩国人群中验证，包含详细项目和份量估算的视觉辅助，但特定高糖食品项目报告的不准确性不能完全排除。第二，研究人员的糖数据库未区分天然存在糖和添加糖，总糖摄入评估缺乏添加糖含量的具体信息。为部分解决这一局限性，研究人员分析了加工高糖食品的总糖含量作为添加糖的代理指标，尽管添加糖暴露的错误分类不能完全排除。此外，水果摄入作为总糖摄入的最大贡献者和天然存在糖的主要来源，与乳腺癌风险无关，提供了间接支持即观察到的关联可能由加工富糖食品而非总糖摄入驱动。第三，研究人员缺乏乳腺癌特征的详细临床数据，如分子亚型或诊断时癌症分期，限制了按疾病亚型或进展进行分层分析的能力。第四，缺失值采用简单插补方法处理，大多数协变量缺失数据比例一般较低，但乳腺癌家族史除外。尽管这种方法不太可能实质性影响总体发现，鉴于大多数变量缺失水平相对较低，与缺失数据处理相关的某些残余偏倚（特别是乳腺癌家族史）不能完全排除。第五，尽管BMI作为协变量纳入因为它是已确立的乳腺癌相关因素并与膳食行为相关，但BMI也可能部分位于高糖食品摄入与乳腺癌风险之间的因果通路上。因此，BMI可能既是中介变量又是潜在混杂因素。第六，尽管排除入组后前两年内诊断的乳腺癌病例旨在减少临床前疾病导致的潜在反向因果关系，但这种方法不同于正式滞后时间分析（即所有参与者在预定义时间后开始随访）。因此，与这一分析方法相关的某些潜在偏倚不能完全排除。因此，发现应在考虑这一局限性的情况下解读。最后，与所有观察性研究一样，尽管调整了已确立的乳腺癌风险因素，残余混杂可能仍然存在，特别是来自激素替代疗法和膳食因素（包括富含钙和含类胡萝卜素食物）的混杂。总之，研究人员的发现提示，频繁消费总高糖食品，特别是含高糖的含糖谷物和冰淇淋，可能与韩国女性乳腺癌风险增加相关。这些发现强调了不仅需要评估糖的数量，还需要评估糖消费的来源和背景。旨在减少加工高糖食品摄入的公共卫生策略可能有助于支持乳腺癌预防工作。未来研究应纳入重复膳食摄入测量、详细的乳腺癌亚型分类以及诊断时准确的绝经状态，以进一步探讨这些关联。
