《International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》：Association Between Eosinophils and Readmission in Patients with Eosinophil-Fluctuating AECOPD: A Multi-Threshold PWP-GT Analysis
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目的：尽管外周血嗜酸性粒细胞（EOS）作为慢性阻塞性肺疾病（COPD）的生物标志物已被广泛研究，但EOS与COPD预后之间的关联仍存在争议。研究人员的目的是分析EOS与EOS波动型COPD患者再入院之间的关系。
患者与方法：本研究为回顾性、单中心研究，纳入2
目的：尽管外周血嗜酸性粒细胞（EOS）作为慢性阻塞性肺疾病（COPD）的生物标志物已被广泛研究，但EOS与COPD预后之间的关联仍存在争议。研究人员的目的是分析EOS与EOS波动型COPD患者再入院之间的关系。
患者与方法：本研究为回顾性、单中心研究，纳入2021年1月至2026年6月在安徽第二人民医院呼吸与危重症医学科因至少两次慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）住院的患者。以100 cells/μL、200 cells/μL、30 cells/μL、1%、2%和3%的EOS阈值为依据建立Prentice–Williams–Peterson Gap Time（PWP-GT）模型。分析前一次住院时EOS水平与至下一次住院时间间隔之间的关系。
结果：研究纳入224例患者和1095次住院。EOS ≥ 300 cells/μL（风险比（HR）=0.767，95%置信区间（CI）：0.602–0.977，P=0.032）和EOS% ≥ 3%（HR=0.804，95% CI：0.671–0.965，P=0.019）是再入院的独立保护因素。EOS ≥ 100 cells/μL（P=0.070）、EOS ≥ 1%（P=0.100）、EOS ≥ 2%（P=0.094）和EOS ≥ 200 cells/μL（P=0.189）与再入院无显著关联。EOS ≥ 300 cells/μL和EOS% ≥ 3%的保护作用在按性别、急性加重史、机械通气和合并症分层的亚组分析中一致。EOS的保护作用在年龄<65岁和使用吸入药物治疗的患者中更明显。
结论：EOS波动型AECOPD患者具有独特的预后特征。较高的嗜酸性粒细胞水平与较低的再住院风险相关。
研究背景与问题：慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）与不良临床结局相关，识别高风险个体并减少急性加重是慢性阻塞性肺疾病（COPD）管理目标。外周血嗜酸性粒细胞（EOS）作为COPD生物标志物受到广泛关注，慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）2026推荐EOS用于指导吸入性糖皮质激素（ICS）治疗。然而，EOS与未来AECOPD的关联仍有争议：部分研究未观察到EOS与加重率相关；中国前瞻性队列发现EOS≥300 cells/μL患者急性加重风险高；也有研究提示EOS高变异者急性加重风险更高。既往研究纳入亚组、采用阈值不同，部分未排除既往急性加重史等混杂因素，可能解释结果差异。EOS在COPD病程中显著波动，基于单次EOS进行表型和预后分析可能产生偏倚。Desiree et al发现以150 cells/μL为界时79%患者EOS波动，以300 cells/μL为界时54%患者波动。现有研究多关注持续高或持续低EOS人群，EOS波动型AECOPD研究很少。EOS波动指在特定阈值下，患者两次住院间EOS分类由高变低或由低变高。此类患者可能有独特临床特征和预后，因此研究人员对4.5年内反复住院的EOS波动型AECOPD患者进行回顾性分析，探讨EOS与未来急性加重的关联。
研究开展、结论与意义：研究人员构建回顾性队列，最终纳入224例患者、1095次住院。采用多阈值Prentice–Williams–Peterson Gap Time（PWP-GT）分析，发现前一次住院时EOS≥300 cells/μL和EOS%≥3%是再入院的独立保护因素；EOS≥100 cells/μL、≥200 cells/μL、≥1%、≥2%与再入院无显著关联。亚组分析中上述保护作用在性别、急性加重史、机械通气和合并症分层中总体一致，并在年龄<65岁及使用吸入药物治疗者中更明显。该研究提示EOS波动型AECOPD患者具有独特预后特征，较高EOS与较低再住院风险相关；但结论需前瞻性研究进一步验证EOS能否用于风险分层或临床管理。
技术方法概括：单中心回顾性队列，样本来自安徽第二人民医院呼吸与危重症医学科2021年1月至2026年6月AECOPD住院患者；纳入至少两次AECOPD住院者，首次住院为指数住院，随访至死亡或研究结束。COPD诊断依据GOLD 2026，支气管舒张后第一秒用力呼气容积（FEV
1）/用力肺活量（FVC）<0.7；排除哮喘、嗜酸性粒细胞增多、过敏性疾病、寄生虫感染及入院前48 h内全身糖皮质激素使用者。以EOS 100、200、300 cells/μL及1%、2%、3%为阈值判定EOS波动。主要结局为出院至因AECOPD再入院时间。采用PWP-GT模型，按事件序列分层、条件风险集和稳健三明治方差处理患者内相关，校正年龄、性别、合并症、既往急性加重史、吸入药物治疗史和机械通气，并行多阈值敏感性分析及亚组/交互分析；使用R软件（version 4.6.1）。
研究结果：不同EOS阈值与再入院风险。研究筛选862例，排除仅1次住院202例、EOS无波动403例、合并支气管哮喘14例、EOS数据缺失19例，最终224例；中位年龄78岁，男性86.16%，76.79%至少有一种合并症；1095次住院，6例死亡。PWP-GT模型示EOS≥300 cells/μL较<300者再入院风险降低23.3%（风险比（HR）=0.767，95%置信区间（CI）：0.602–0.977，P=0.032），EOS≥3%较<3%者降低19.6%（HR=0.804，95% CI：0.671–0.965，P=0.019）；EOS≥100 cells/μL（P=0.070）、≥1%（P=0.100）、≥2%（P=0.094）、≥200 cells/μL（P=0.189）不显著。
研究结果：亚组分析与交互作用。EOS≥3%的保护作用在男性（HR=0.816，P=0.046）、使用吸入药物（HR=0.623，P=0.001）、有急性加重史（HR=0.814，P=0.033）、未机械通气（HR=0.802，P=0.032）、有合并症（HR=0.749，P=0.006）者中显著；EOS≥300 cells/μL的保护作用在女性（HR=0.477，P=0.029）、使用吸入药物（HR=0.610，P=0.007）、未机械通气（HR=0.769，P=0.049）、有合并症（HR=0.749，P=0.041）者中显著。性别、急性加重史、机械通气、合并症交互不显著（P>0.05）；年龄（P=0.017–0.043）和吸入药物史（P=0.034–0.042）显著修饰关联强度。<65岁者EOS≥300 cells/μL再入院风险降低49.5%（HR=0.505），≥65岁者HR=0.902；使用吸入药物者降低39.0%（HR=0.610），未使用者HR=0.869。
讨论部分总结：低EOS可能与更严重感染相关。AECOPD可由病毒、细菌或嗜酸性炎症引起，20%–40%COPD患者有嗜酸性气道炎症；EOS释放主要碱性蛋白可清除病原体，也可致组织损伤、重构和黏液栓，并参与先天免疫。病原微生物阳性AECOPD患者EOS低于基线，阴性者无变化。GOLD建议EOS>300 cells/μL考虑ICS；高EOS与2型炎症相关，对糖皮质激素反应好，EOS>100/μL即显示ICS效应并随EOS升高而增加，与亚组结果一致。既往研究结果不一致，可能与人群差异及基于单次EOS分组有关；本研究基于至少两次急性加重EOS分析波动型AECOPD再入院，提示独特结局。EOS变异可能解释差异：AECOPD患者EOS随时间受药物、肥胖、吸烟和感染影响；单次EOS不足以全面表型分析，可能错误分类并致偏倚。近期变异研究结果不一，Zhang Y et al示重复EOS≥150 cells/μL者全因死亡风险较低，另一研究示基线和中重度AECOPD间EOS显著差异可能与后续急性加重间隔更短和频率更高相关；本研究评估EOS与下次住院时间，为既往未涉及。校正上一年急性加重史和吸入药物后，300/μL和3%阈值仍相关；亚组一致；年龄<65岁和吸入药物者保护作用更明显，年轻者可能合并症负担较低，高EOS且吸入治疗者可能对ICS反应较好，ICS可能为效应修饰因素。方法学上，纳入至少两次住院可能选择病情更重者，存在选择偏倚；EOS波动定义依赖多次住院包括后续再入院，可能循环性和永生时间偏倚；以时间依赖暴露和PWP-GT模型确保暴露先于结局，但不能完全消除循环性。局限：未纳入吸烟、肺功能分级和COPD评估测试（CAT）评分；未校正入院后全身糖皮质激素；阈值定义不能区分阈值内变化程度；单中心回顾性。
研究结论翻译：EOS波动型AECOPD患者具有独特预后特征。较高EOS（EOS≥300 cells/μL或EOS≥3%）与较低再入院风险相关。需前瞻性研究进一步评估EOS能否作为指导风险分层或临床管理的生物标志物。
