《Biochemical Pharmacology》：Sarizotan ameliorates experimental colitis via anti-inflammatory actions and 5-HT1A receptor-mediated protection against intestinal epithelial apoptosis
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摘要Sarizotan是一种5-羟色胺1A（5-HT1A）受体激动剂，在治疗神经退行性疾病方面显示出疗效，可能为炎症性肠病（IBD）提供一种新的治疗策略。在这项研究中，我们使用硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型和互补的体外实验评估了Sarizotan的治疗潜力。Sariz
摘要
Sarizotan是一种5-羟色胺1A（5-HT1A）受体激动剂，在治疗神经退行性疾病方面显示出疗效，可能为炎症性肠病（IBD）提供一种新的治疗策略。在这项研究中，我们使用硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型和互补的体外实验评估了Sarizotan的治疗潜力。Sarizotan治疗显著缓解了结肠炎症状，减少了炎症浸润和上皮细胞凋亡，并改善了DSS处理小鼠的结肠组织病理学。体外实验显示，Sarizotan抑制了RAW264.7巨噬细胞中LPS诱导的促炎mRNA表达，保持了Caco-2单层细胞中紧密连接蛋白的表达，并减少了Okadaic酸（OA）诱导的HT-29和Caco-2肠道上皮细胞的凋亡。此外，siRNA介导的5-HT1A受体敲低消除了Sarizotan在HT-29细胞中的抗凋亡作用，表明其保护上皮的作用依赖于5-HT1A受体的激活。综合这些发现，表明Sarizotan通过协调的抗炎和上皮保护作用减轻实验性结肠炎，其中5-HT1A受体信号通路特异性地介导了其在肠道上皮细胞中的抗凋亡活性。鉴于其已建立的临床安全性，Sarizotan可能成为IBD治疗中药物再利用的一个有前景的候选者。
引言
炎症性肠病（IBD）被定义为一种慢性胃肠道炎症性疾病，主要由易感个体的宿主与微生物群之间的相互作用引起[1] [2]。其特征是免疫系统攻击消化系统的成分，导致肠道炎症[3]。这种炎症性疾病包括两种主要形式：克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。目前，IBD的主要治疗方法包括药物治疗、手术干预和营养支持。尽管这些治疗方法在一定程度上改善了患者的状况，但仍有部分患者对这些疗法无反应，或者随着时间的推移失去反应性[4] [5]。因此，确定新的治疗目标和策略仍然是正在进行的研究的核心焦点。
IBD涉及异常的免疫反应、肠道屏障功能受损以及肠道微生物群失衡[6] [7]。正常情况下，肠道上皮细胞通过紧密连接形成保护屏障，防止有害物质和病原体进入肠道。在IBD中，这一屏障受到破坏，导致通透性增加以及外源性物质、细菌及其代谢物的进入[8]。这会触发促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的过度产生[9]。慢性炎症进一步加速上皮细胞凋亡，削弱屏障并形成恶性循环。凋亡增加加剧了屏障功能障碍和通透性，促进了病原体的迁移并加重了炎症。上皮细胞的丢失还会破坏紧密连接蛋白的表达，进一步恶化屏障缺陷[10] [11]。因此，恢复肠道屏障完整性和控制炎症是IBD治疗的关键目标。
血清素（5-羟色胺，5-HT）是一种在中枢神经系统和外周器官（包括胃肠道）中起重要作用的介质[12] [13]。它在胃肠道中的浓度很高，调节多种生理功能，包括运动性、分泌和感觉感知[14]。5-HT受体包括5-HT1A、5-HT2A、5-HT3、5-HT4和5-HT7亚型[15]。研究表明，5-HT1A受体激动剂SR57746A在治疗IBD方面具有显著的保护作用[16]。SR57746A激活肠道上皮细胞和肠神经胶质细胞中的PI3K/AKT和ERK信号通路，有效防止这些细胞凋亡，同时不诱发细胞增殖或迁移。此外，在实验性结肠炎模型中局部施用SR57746A显著减少了黏膜损伤，其效果与腹腔注射英夫利昔单抗相当。另一项研究表明，阻断5-HT1A受体会加重2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的小鼠结肠炎，而激活5-HT1A受体则会延迟并减轻结肠炎的严重程度[17]。这些发现表明，5-HT1A受体激动剂在抗炎和抗凋亡治疗中具有巨大潜力，具有5-HT1A激动活性的药物可能在IBD治疗中发挥积极作用。
Sarizotan是一种新型小分子化合物，具有完整的5-HT1A受体激动剂特性，并对多巴胺D3和D4受体（DRD3和DRD4）具有高亲和力[18]。作为帕金森病相关运动障碍的新治疗方法，Sarizotan在临床试验中显示出潜力和安全性。在我们研究小组进行的IBD体内和体外模型筛选中，Sarizotan显示出显著的治疗效果。基于其5-HT1A激动剂特性，我们计划进一步探索其在IBD治疗中的疗效和作用机制。
章节片段
小鼠
本研究使用了8周大的雄性C57BL/6J野生型小鼠。这些小鼠购自中国北京的VITONI动物技术有限公司，并饲养在南海大学动物中心的SPF级（无特定病原体）动物设施中。所有动物实验均符合相关的动物护理法律和伦理指南。实验程序得到了南海大学动物护理和使用委员会的批准（许可号：
Sarizotan缓解DSS诱导的实验性结肠炎
如图1A所示，我们首先评估了Sarizotan对动物实验性结肠炎特征的影响，通过使用DSS饮用水在小鼠中诱导实验性结肠炎并进行相关研究。与正常对照组相比，DSS组的小鼠表现出显著的体重减轻以及与结肠炎相关的症状，如腹泻和直肠出血。Sarizotan治疗（1.25、2.5和5 mg/kg，口服灌胃）挽救了DSS引发的体重减轻（
讨论
IBD是一种慢性复发性胃肠道炎症性疾病，全球发病率正在上升，开发有效的治疗策略仍是一个主要的临床挑战[2] [30] [31] [32]。在本研究中，我们系统地评估了Sarizotan在实验性结肠炎中的治疗潜力并研究了其潜在机制。我们的发现表明，Sarizotan通过协调调节肠道……
CRediT作者贡献声明
Jinhe Li：撰写——初稿，概念构思。Ruiqi Mao：撰写——初稿。Ying Yang：撰写——初稿。Zherui Li：撰写——初稿。Mingxi Lu：撰写——初稿。Honggang Zhou：撰写——初稿。Jinying Gu：撰写——审阅与编辑。Xiaoting Gu：撰写——审阅与编辑。Hailong Li：撰写——审阅与编辑。Cheng Yang：撰写——审阅与编辑，资金获取。
资助
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号82,370,073和82400094）和项目111（项目编号B20016）的财政支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
Jinhe Li|Ruiqi Mao|Ying Yang|Zherui Li|Mingxi Lu|Honggang Zhou|Jinying Gu|Xiaoting Gu|Hailong Li|Cheng Yang
