成人急性淋巴细胞白血病可测量残留病评估与管理的APLC 2025共识推荐

《Leukemia & Lymphoma》：The APLC 2025 consensus recommendations on the assessment and management of measurable residual disease in adults with acute lymphoblastic leukemia

　　

亚太白血病联盟（APLC）急性淋巴细胞白血病工作组（APLC ALLWG）认识到，成人急性淋巴细胞白血病（ALL）中可测量残留病（MRD）评估与管理亟需标准化方法。本文呈现APLC ALLWG专家的共识声明，涵盖三个关键领域：（i）MRD评估技术与平台；（ii）不同患者人群中MRD评估的最佳时机；（iii）基于MRD水平的临床管理策略。这些循证推荐为亚太地区血液科医师提供了结构化框架，以解读MRD数据并做出知情决策，从而改善成人ALL患者的临床结局。

本文为亚太白血病联盟（APLC）急性淋巴细胞白血病工作组（APLC ALLWG）制定的成人急性淋巴细胞白血病（ALL）可测量残留病（MRD）评估与管理共识。引言部分指出，ALL标准诱导方案完全缓解率虽超过80%，但多数患者最终复发；MRD指治疗后仍可检出但低于传统形态学评估阈值的白血病细胞，其状态已成为超越年龄、诊断时白细胞计数和细胞遗传学风险等传统危险因素的强效预后指标，可预测复发风险并指导异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）等关键决策；随着贝林妥欧单抗（blinatumomab）、奥加伊妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法等免疫治疗的发展，MRD阳性患者获得新的治疗选择；MRD评估灵敏度可达10^-6，远高于形态学评估的5%原始细胞阈值；然而现行指南主要反映北美和欧洲实践，亚太（APAC）地区标准化方法有限，检测平台可及性、检测时机和结果解读存在显著异质性。本共识旨在为亚太地区多样化临床环境提供可适配的成人ALL MRD评估与管理推荐。

方法学部分介绍，APLC为由亚太地区血液学专家组成的独立临床医师主导区域平台，ALLWG成员来自澳大利亚、香港、马来西亚中国大陆、新加坡、韩国、台湾和泰国八个亚太地区，多为各国研究组或学会代表。共识采用改良德尔菲法（modified Delphi method），由18名血液肿瘤专家组成小组，通过Google Forms匿名收集调查回复；核心小组于2025年3月28日召开虚拟会议呈现结果并讨论，2025年5月7日第二次虚拟会议审议最终声明。声明按平均分分类：共识（≥3.5）、近共识（3.25–3.49）、无共识（≤3.25）；同时计算中位数和四分位距（IQR），IQR≤1表示良好共识。最终形成24条共识推荐。文中将推荐区分为循证支持（基于前瞻性试验或大型队列研究数据）与专家共识/区域实用性（缺乏高质量比较证据时），并明确标注存在真实争议的声明（如声明11、17和23）。

MRD评估技术与平台部分指出，亚太地区MRD可及性存在显著异质性：多参数流式细胞术（MFC）因单次检测成本较低且多数诊断实验室具备基础设施而最为普及；BCR::ABL1实时定量PCR（RQ-PCR）也较常用，为多数地区Ph阳性ALL的标准MRD检测；Ig/TCR重排的等位基因特异性寡核苷酸PCR（ASO-PCR）/RQ-PCR可及性差异较大；基于二代测序（NGS）的MRD集中于少数参考实验室，多依赖转诊、研究方案或自费。MRD是成人ALL的关键预后标志物，其预后价值常超越传统危险因素，但解读需结合细胞遗传学和分子特征。骨髓是MRD评估的首选标本，灵敏度高于外周血；外周血可用于高灵敏度检测（如NGS）或非早期前T细胞（ETP）ALL等特定场景，但外周血MRD水平通常较配对骨髓低1–2个数量级，MFC检测易出现假阴性。平台选择应依据疾病亚型、平台性能和本地可及性：MFC基于异常免疫表型计数残留细胞，灵敏度通常为10^-4–10^-5，但受复发时免疫表型漂移影响；ASO-PCR/RQ-PCR灵敏度10^-4–10^-5（BCR::ABL1偶可达10^-6），但需个体化设计且克隆演化致克隆丢失时可低估疾病负荷；NGS灵敏度10^-5–10^-6，可同时追踪多个克隆，对克隆演化相对稳健，但定量范围依赖测序深度和输入DNA量。MRD阴性应视为连续谱而非二元状态；低于定量范围但高于检出限的结果（PBQR）为灰色地带，EuroMRD最新指南将其细分为"MRD低水平阳性"和"MRD意义不确定"，后者不应单独用于升级或推迟治疗，建议重复检测或正交平台验证，无法获得时默认采取更保守的处理。Ph阳性ALL中BCR::ABL1定量PCR与Ig/TCR-based MRD提供互补而非可互换的信息，存在不一致的可能（如多系Ph阳性ALL中BCR::ABL1阳性克隆性造血）。实验室方面，MRD检测应优先采用性能经过验证的高灵敏度方法，由经验丰富的血液病理学家或血液学家解读MFC，检测应在具备持续专业能力和质量控制的实验室进行（定期检测、参加外部质量评估（EQA）、ISO 15189认证或作为参考实验室）；最低灵敏度10^-4为国际标准，条件允许时优选10^-6。实验室质量保证与标本充足性方面：应优先采用首抽骨髓液以减少血液稀释，疑有稀释时按步骤处理（重复骨髓穿刺、平行检测外周血、或明确标注标本充足性警示）；BCP-ALL的EuroFlow MFC策略在获取细胞数超过4×10⁶时与分子MRD一致性显著改善；EuroClonality-NGS方案建议每个多重PCR反应使用100 ng诊断DNA（加10 ng多克隆载体DNA）；"高容量"实验室的最低标准为：每个平台每年≥20次MRD评估且至少每月（理想为每周）检测、参加相关EQA项目并合格、具备ISO 15189认证或为参考实验室。专家组推荐：首选骨髓标本；Ph阳性ALL优选BCR::ABL1 PCR而非MFC，但Ig/TCR检测可提供互补预后信息；MRD技术选择应考虑检测灵敏度、实验室能力、可负担性、疾病特征和治疗决策。

MRD评估时机部分首先统一了相关术语定义：MRD阴性、MRD持续、MRD失败（mrdFAIL，通常在巩固治疗结束时未达MRD阴性，一般MRD≥10^-4）、MRD复发（mrdREL，如Ph阳性ALL中BCR::ABL1/ABL1比值连续两次>0.01%或单次≥0.1%）、完全分子学缓解（CMR，BCR::ABL1转录本<0.01%）、PBQR、不确定结果（因技术或分析前质量失败无法可靠判读，不应报告为MRD阴性）以及MRD水平分层（低水平阳性<0.01%、中水平阳性约0.01%–<1%、高水平阳性≥1%）。一般ALL人群推荐在诱导结束时和巩固治疗期间（治疗开始后约3–4个月）评估MRD；诱导结束时MRD阴性反映化疗敏感性并与无病生存（DFS）改善相关；后续（如每3–6个月）监测可能提供额外价值，尤其对未移植患者；"诱导结束"定义因方案而异，台湾和马来西亚采用两阶段诱导方案（借鉴GRAALL、POG或MASPORE方案），每阶段后评估MRD。Ph阳性ALL中，3个月时BCR::ABL1定量PCR是关键预后检查点，达CMR与长期结局改善相关并可能支持推迟allo-HSCT，但GRAAPH-2014试验分析显示BCR::ABL1 MRD未能预测allo-HSCT后结局，而Ig/TCR-based MRD阳性（≥0.01%）为复发的独立预后因素（第二周期后风险比2.49，第四周期后4.13），故声明11被视为专家共识而非一致循证立场，条件允许时应并行Ig/TCR或NGS检测辅助移植推迟决策。未移植患者TKI维持期间应常规连续监测MRD，五年为合理最低监测期。移植受者移植前MRD状态有助于指导预处理强度和风险适应决策，移植后连续监测有助于早期发现MRD复发并及时干预，区域多个中心采用移植后约1、3、6个月、之后每3个月至移植后2年、再每6个月至5年的务实方案，高危患者可加密监测。复发/难治（R/R）ALL应在达缓解时和挽救治疗结束时评估MRD，MRD状态有助于细化预后、指导额外巩固和移植时机或MRD导向治疗。专家组推荐：前线治疗成人ALL至少应在诱导结束时、巩固期间（治疗开始后3–4个月）和计划HSCT前评估MRD；挽救治疗患者至少应在达形态学缓解时和治疗结束时评估。

MRD管理与临床考虑部分指出，allo-HSCT是诱导或巩固后MRD反应不佳患者管理的核心；对高危细胞遗传学或分子特征（如Ph样ALL、KMT2A（MLL）基因重排和低二倍体ALL）患者，无论MRD状态一般均推荐allo-HSCT（声明17，属专家共识和预防性策略，需待亚组数据更新）；ETP ALL患者若密切监测MRD并采用儿童样方案，可能无需移植亦获良好结局，移植决策应个体化。MRD阳性患者条件允许时推荐移植前MRD导向治疗；B-ALL中贝林妥欧单抗可有效实现MRD阴性并改善移植后结局，但需权衡MRD清除获益与治疗相关死亡或HSCT延迟致疾病进展的风险；资源受限中心可优先早期移植。B-ALL的MRD导向治疗方面，II期BLAST研究显示贝林妥欧单抗一个周期后78%可评估患者达完全MRD反应（PCR法<10^-4），Ph阴性患者中MRD应答者的无复发生存（23.6 vs 5.7个月）和总生存（38.9 vs 12.5个月）显著优于无应答者；巩固化疗后持续MRD阳性者推荐HSCT前接受至少1–2个周期贝林妥欧单抗以实现移植前MRD阴性；不适合移植者可考虑化疗巩固联合密切监测；CD19/CD22双特异性CAR-T细胞疗法在早期巩固后持续MRD阳性B-ALL中显示MRD清除潜力（I期研究中第28天MRD应答率100%，70%以上患者12个月后仍MRD阴性）；E1910 III期试验显示Ph阴性B-ALL MRD阴性首次完全缓解者化疗后加用四个周期贝林妥欧单抗有益，最佳周期数尚未确定。T-ALL目前无标准MRD导向免疫治疗，allo-HSCT仍是持续MRD阳性且适合移植患者的首选。Ph阳性ALL中，巩固后持续MRD阳性者推荐治疗强化（如换用更强效TKI如普纳替尼，或加用贝林妥欧单抗）；II期ALCANTARA研究支持贝林妥欧单抗用于Ph阳性ALL（两周期后35.6%达完全缓解或伴部分血液学恢复的完全缓解，16例应答者中14例达完全MRD清除，应答者中位总生存近20个月）；前线普纳替尼联合贝林妥欧单抗的II期研究中83%达CMR、98%达MRD阴性，60例中仅2例接受allo-HSCT；达沙替尼-贝林妥欧单抗（D-ALBA）方案53个月总生存75.8%、无病生存80.7%，约半数患者免于化疗和移植，这些无化疗方案代表Ph阳性ALL传统以移植为中心范式的有意义转变，但需TKIs和贝林妥欧单抗的可及性并待更长期数据；采用此类方案时，Ig/TCR或NGS-based MRD检测可能对监测和指导移植角色尤为有价值。专家组推荐：标危ALL诱导缓解后达MRD阴性者预后良好，不推荐首次缓解期HSCT；高危细胞遗传学特征者无论MRD状态应考虑首次缓解期HSCT（专家共识/区域实用性）；Ph阳性ALL前线TKI治疗3个月内达CMR者可推迟HSCT（专家共识/区域实用性，需注意BCR::ABL1与Ig/TCR-based MRD证据的差异）；前线治疗后MRD反应欠佳者应考虑HSCT，条件允许时移植前接受MRD清除治疗；资源允许时B-ALL患者无论MRD状态可考虑贝林妥欧单抗巩固，周期数取决于药物可及性、可负担性、后续治疗和机构政策；Ph阳性ALL持续MRD阳性者应考虑TKI强化联合贝林妥欧单抗。补充操作指南包括资源分层实用算法和低水平/PBQR/意义不确定MRD结果的管理指导，后者未经全组德尔菲投票，应与正式投票的共识推荐区分。

局限性部分指出：专家组均为临床血液肿瘤专家，实验室医学、血液病理和分子生物学未作为投票成员参与；改良德尔菲法对部分声明反映专家意见和区域实用性；区域概况数据来自专家调查而非独立审计，可能未涵盖国家内中心间差异；部分数值实验室基准源自欧洲标准化联盟（EuroFlow、EuroClonality-NGS、EuroMRD），其验证队列非亚太特异，区域验证为确定优先事项；共识需随MRD导向治疗、NGS认证和报销政策演变定期更新。结论部分指出，本共识为亚太地区成人ALL的MRD评估与管理提供实用指导，涵盖平台选择、检测时间点和MRD导向治疗策略；解决MRD检测和治疗可及性差距需要监管者、临床医师、医疗机构和行业利益相关方的协同努力，加强区域研究网络有助于制定适应当地系统和资源的MRD导向策略。