MultiTargetDB：多靶点配体综合数据库赋能多靶点药理学研究与理性药物发现

《Nucleic Acids Research》：MultiTargetDB: a comprehensive database of multitarget ligands for polypharmacology research and drug discovery

　　

多靶点药物发现近年来日益受到关注，尤其在复杂疾病治疗领域。尽管对专门且经过精心整理的资源以推动多靶点药理学研究和理性多靶点药物发现的需求不断增长，但此类资源仍然严重匮乏。在此，研究人员介绍了MultiTargetDB，这是一个整合全面生物学注释和测量级溯源信息的的多靶点配体数据库。在小分子层面，MultiTargetDB整合了化学结构（包括分子骨架）、药物开发阶段和靶标信息；而在靶标层面，MultiTargetDB整合了蛋白质结构域与家族、功能关联以及通路-疾病注释。当前版本包含173,977个多靶点分子、6,496个蛋白质靶标和474,749条标准化定量生物活性记录，并补充了46,234条高质量蛋白质功能关联、来自京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG）的370条通路以及2,493种疾病。MultiTargetDB支持多靶点配体检索、靶标-组合分析、定量活性谱分析、来源级证据检查以及分子-靶标-通路-疾病关系的生物学解释，同时配备自然语言查询助手以促进灵活的数据库探索。整合的定量、药理学和生物学数据为进一步开展药物重定位探索、计算建模和机器学习应用提供了基础。MultiTargetDB v1.0可免费访问于https://multitargetdb.inflygent.com/。

多靶点药物发现（multitarget drug discovery）近年来在复杂疾病治疗领域日益受到重视。由于生物网络冗余、旁路途径激活或反馈调节等因素，单一靶点的调节往往受到制约，难以达到足够的治疗效果，甚至诱发耐药性。因此，协调调节多个疾病相关靶标已成为改善治疗结局的关键策略，无论是通过联合疗法还是多靶点分子。网络药理学进一步将药物作用置于蛋白质功能关联、信号通路和疾病网络的更广泛系统背景中，强调必须在网路层面理解药物-靶标关系，才能合理解读多靶点药理机制。然而，现有专用资源，如Multiple Target Ligand Database主要收集来自PDB复合结构的多靶点配体且条目极为有限，PROMISCUOUS 2.0侧重于通过药物-靶标关系、疾病适应证及化合物结构相似性进行药物重定位，但二者均缺乏大规模实验测定的定量生物活性（quantitative bioactivity）数据和深入的靶标关系注释，这严重限制了其在定量交叉靶标活性谱分析、理性多靶点分子筛选及靶标组合生物学解释方面的进一步应用。为填补这一空白，由Jinmei Pan等研究人员开发了MultiTargetDB，一个以标准化定量小分子-单蛋白质靶标生物活性为核心证据单元的综合数据库，旨在推动多靶点药理学（polypharmacology）研究与理性多靶点药物设计。该论文发表于《Nucleic Acids Research》。

为构建MultiTargetDB，研究人员以标准化的小分子-蛋白质单靶标定量生物活性为核心证据单元，整合ChEMBL 37、BindingDB 202604、TTD 2026、DrugBank 5.1.15、UniProt 2026_01、Pfam 38.2、KEGG 112及STRING v12.0等多源数据。关键技术方法包括：采用RDKit进行化学结构标准化，去除盐类和反离子，保留最大重原子片段，以规范SMILES（Simplified Molecular Input Line Entry System）、InChI及InChIKey（International Chemical Identifier Key）进行跨源整合；利用UniProt登录号映射蛋白质靶标；将IC₅₀、K_i及K_d活性值统一转换为pChEMBL（pChEMBL，摩尔活性值的负以10为底的对数）标度，筛选6≤pChEMBL≤12的合格记录，并以中位数聚合同一分子-靶标对的多条记录；运用MMseqs2进行全对全蛋白质序列相似性分析，结合Pfam结构域与clan注释，将靶标相关性分为same-subfamily、same-family和cross-family三个层级；基于Flask框架、SQLite关系型数据库及Cytoscape.js构建交互式Web应用；并集成基于DeepSeek-v4-pro的大型语言模型（large language model, LLM）自然语言查询助手，通过数据库专用工具链实现多轮工具调用。

数据组成与多靶点证据框架。MultiTargetDB当前版本包含173,977个多靶点分子、6,496个蛋白质靶标和474,749条标准化定量生物活性记录，并补充46,234条蛋白质功能关联、370条KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）通路及2,493种疾病。其中，171,527个分子（98.6%）由至少两个不同人源或病原体单蛋白靶标的合格IC₅₀、K_i或K_d活性支持，其余2,450个分子基于TTD curated关系保留为独立证据集。该数据库共包含483,129条配体-靶标证据记录，其中定量记录链接至1,125,386条测量级溯源信息，涵盖来源、终点类型、活性值、检测方法及文献链接。此外，数据库整合了RDKit分子描述符、Morgan指纹、模式指纹及Bemis-Murcko骨架（分子骨架）注释，并将靶标相关性层级与衍生化学结构信息相结合，支持多靶点分子按靶标家族跨度和结构特征进行组织与比较。

分子、靶标和靶标组合的数据检索。该数据库提供基于文本（支持SMILES、InChIKey及WHO-INN（World Health Organization International Nonproprietary Names）名称）、化学结构相似性/子结构检索以及蛋白质靶标搜索的多种入口。靶标组合查询允许用户通过AND/OR布尔逻辑和自定义pChEMBL阈值筛选同时命中多个靶标的分子，并以常见pChEMBL标度呈现候选分子的定量活性表。以EGFR、ERBB2和KDR三靶标组合为例，在AND逻辑与最小pChEMBL 6.0阈值下获得71个分子，并按跨三靶标的最小pChEMBL及活性离散度（最大与最小pChEMBL之差）进行描述性比较，以刻画不同候选分子在该靶标组合上的活性下限与平衡性。

多靶点药理学数据的浏览。系统支持分子、靶标、通路、疾病及ATC（Anatomical Therapeutic Chemical）分类五个维度的浏览，并在分子类别中集成Bemis-Murcko骨架浏览。用户可按临床开发阶段、关联靶标数量、靶标相关性层级及数据源进行筛选，并将结果集导出。骨架浏览子模块进一步汇总每个骨架关联的分子总数、临床阶段分子数量及在same-subfamily、same-family、cross-family三个靶标相关性类别中的分布。

配体和靶标中心的多维药理学信息整合。配体中心视图（以imatinib为例）展示分子的直接药物-靶标相互作用、代表性pChEMBL值、来源角色、证据溯源及靶标相关性摘要，并提供直接靶标集的KEGG通路、疾病及STRING功能关联等生物学背景信息。靶标中心视图（以EGFR为例）则汇总关联多靶点分子、定量活性、临床阶段与获批分子数量、代表性pChEMBL统计及Pfam注释，并展示共同共现靶标、STRING关联、通路和疾病信息。两类视图通过标准化标识符实现双向导航。

多靶点关系的网络组织和生物学背景化。数据库提供分子-靶标网络、靶标共现网络及靶标-通路-疾病网络三种可视化。靶标共现网络基于共享多靶点分子的数量量化关联强度，节点大小反映关联分子数量，但该共现关系不代表蛋白质间的直接功能或物理相互作用。靶标-通路-疾病网络则将蛋白质靶标、KEGG通路与相关疾病整合于统一视图，支持从特定通路出发探索其组成靶标及相关疾病信息。

自然语言AI助手和一站式数据访问。该助手基于DeepSeek-v4-pro模型，通过Server-Sent Events流式传输生成文本与工具执行状态，支持最多五轮工具调用以协调分子检索、靶标组合查询、通路及STRING关联获取等操作。在包含32个规范查询案例的基准测试中，针对96个数据库支持的提示，数值/实体准确率达90.6%（87/96），23/24个规范案例在语义等价的多种表述下产生一致结果（95.8%）；对于32个数据库不支持的提示，弃权准确率达84.4%（27/32）。所有数据库支持的提示均产生最终响应。前端同步显示工具调用工作流与执行状态以增强可追溯性。

MultiTargetDB通过将分散的定量生物活性、药物开发阶段、作用机制及靶标生物学背景整合于统一框架，为多靶点药理学研究提供了标准化的一站式资源。该数据库支持候选多靶点配体的定量筛选与交叉靶标活性谱比较、系统药理学层面的靶标共现与通路-疾病背景解释，以及面向多任务QSAR（quantitative structure-activity relationship）、多靶点活性谱建模和骨架感知模型评估的数据集构建。平台同时提供常规搜索、结构搜索、靶标组合查询、REST API及工具驱动的自然语言查询等多层次数据访问模式。

研究人员同时指出了若干局限性。首先，IC₅₀、K_i与K_d虽被共同映射至pChEMBL标度，但三者属于不同药理学终点，源于不同实验体系，不可严格视为等价；其次，不同来源数据库可能包含源自同一文献或实验的重复条目，测量级溯源虽可暴露来源与检测信息，但不应视为独立实验；再次，当前靶标相关性分层主要基于序列相似性与Pfam域/clan注释，并未直接反映配体结合位点相似性，低序列相似性的蛋白质仍可能具有相似结合口袋；最后，自然语言助手在处理数据库不支持的查询及部分多步查询时仍存在不足。

综上所述，MultiTargetDB通过提供以实验测定定量生物活性为核心、融合多维药理学与生物学注释的开放平台，为多靶点药理学、组合药物设计、药物重定位及计算建模研究提供了重要的数据基础设施。未来版本将进一步扩展来源级检测元数据，并纳入实验或预测的蛋白质结构及结合位点相似性分析，以完善当前的序列/Pfam基础靶标相关性框架。