《Psoriasis: Targets and Therapy》：JAK1 Inhibitors for Eczematous Eruptions Following Anti-IL-17A Therapy in Psoriasis: A Case Series
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背景：湿疹样皮疹（EE）是银屑病患者接受白细胞介素-17A（IL-17A）抑制剂治疗期间出现的一种矛盾性不良事件，可能需要调整或停用生物制剂治疗。然而，指导其管理的证据仍然有限。方法：研究人员回顾性分析了13例银屑病患者，这些患者在接受IL-17A抑制剂治疗期
背景：湿疹样皮疹（EE）是银屑病患者接受白细胞介素-17A（IL-17A）抑制剂治疗期间出现的一种矛盾性不良事件，可能需要调整或停用生物制剂治疗。然而，指导其管理的证据仍然有限。方法：研究人员回顾性分析了13例银屑病患者，这些患者在接受IL-17A抑制剂治疗期间出现EE，随后接受了选择性Janus激酶1抑制剂（JAK1i；upadacitinib，n=11；abrocitinib，n=2）治疗。结果：JAK1i治疗使临床症状迅速改善，4周后平均湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分从14.7降至3.0，瘙痒视觉模拟量表（VAS）评分从9.1降至2.2；截至第8周，所有患者均表现出显著的临床改善。在从JAK1i起始计算的中位随访68周内，后续银屑病治疗根据疾病病程进行个体化调整，患者间的后续治疗策略存在异质性。结论：这些发现支持选择性JAK1抑制剂在快速控制IL-17A抑制剂相关EE方面的潜在应用价值，后续银屑病管理应根据临床病程进行个体化调整。
银屑病是一种由Th17驱动的炎症性疾病，细胞因子靶向生物制剂已彻底改变了其治疗格局。然而，部分患者在接受IL-17A抑制剂治疗期间会出现湿疹样皮疹（EE），据报道其发生率约为2.2%–12.1%，部分病例可导致治疗中断，因此有效管理EE对于减少对原本有效的银屑病治疗的干扰具有重要意义。IL-17A抑制剂相关EE的发病机制尚未完全阐明，且可能具有异质性。既往研究提示，IL-17A阻断可能改变Th17与Th2相关免疫应答之间的平衡，潜在地促进Th2偏向性炎症或揭示潜在的Th2易感表型；dupilumab靶向IL-4/IL-13信号通路治疗生物制剂相关EE的有效性为该Th2免疫偏移假说提供了临床支持。研究人员既往研究发现IL-17A抑制剂相关EE中存在IL-21–JAK1轴活化，提示JAK1信号在其发生中的潜在作用，为探索JAK1抑制（JAK1i）作为EE治疗策略提供了生物学依据。尽管来自回顾性研究和病例报告的新兴证据提示JAK1i对EE可能有效，但关于其在IL-17A抑制剂相关EE中疗效的系统性临床证据仍然匮乏。为此，研究人员评估了银屑病患者在接受IL-17A抑制剂治疗期间出现EE后对选择性JAK1i的临床应答及后续治疗过程。
研究人员回顾性分析了2023年1月至2025年8月期间在上海交通大学医学院附属瑞金医院接受IL-17A抑制剂治疗期间出现EE并随后接受选择性JAK1i治疗的13例银屑病患者。EE由两位皮肤科医师根据特征性湿疹样临床特征进行诊断，临床需要时对部分患者行皮肤活检，并通过临床评估及必要时的额外检查排除接触性皮炎、其他药疹和真菌感染等替代诊断。JAK1i给药遵循获批的处方信息。治疗期间每4周随访一次，进行常规安全性监测，全程记录不良事件。临床应答采用湿疹面积和严重程度指数（EASI）、瘙痒视觉模拟量表（VAS）和银屑病面积和严重程度指数（PASI）在基线及JAK1i起始后第4周和第8周进行评估。EE消退后，患者接受常规临床随访，记录后续治疗调整和长期临床结局。为描述性目的，银屑病复发定义为自生物制剂停用起PASI评分绝对增加≥2。对EE皮损可用的皮肤活检标本进行组织病理学评估，包括表皮海绵水肿、棘层肥厚、角化不全和真皮炎症浸润的存在与否。
初始生物制剂治疗为secukinumab（n=8）或ixekizumab（n=5），从IL-17A抑制剂起始至EE发生的中位时间为22周（范围3–130周）。5例患者（38.5%）有特应性皮炎个人史，2例（15.4%）有特应性疾病家族史。在具有可用实验室数据的患者中，4例血清总IgE升高，而所有受检患者外周血嗜酸性粒细胞计数均在参考范围内。5例患者接受了皮肤活检，组织病理学表现因人而异，常见海绵水肿和棘层肥厚，其他特征包括角化不全和血管周围炎症浸润，5例活检患者中4例观察到嗜酸性粒细胞浸润。在JAK1i起始前，11例患者曾接受抗组胺药、外用糖皮质激素、IL-17A抑制剂调整或转换为IL-23抑制剂治疗，但未获得满意缓解。随后停用生物制剂并起始JAK1i以控制EE，从EE发生至JAK1i起始的中位间隔为26周（范围1–122周）。JAK1i治疗4周后，平均EASI评分从基线14.7降至3.0，平均瘙痒VAS评分从9.1降至2.2；第8周进一步改善，平均EASI和瘙痒VAS评分分别降至0.8和0.3。与EE和瘙痒的一致改善相反，银屑病活动度呈现更为异质性的病程。基线、第4周和第8周的平均PASI评分分别为1.0、1.1和1.4，4例患者在截至第8周时出现银屑病复发。JAK1i治疗期间，1例患者发生毛囊炎导致治疗中断，其余12例患者未记录到不良事件。在从JAK1i起始计算的中位随访68周（范围20–102周）内，5例患者在停用IL-17A抑制剂后16周内出现银屑病复发，其余8例患者在此期间未出现银屑病复发。JAK1i最初是在停用IL-17A抑制剂后用于治疗EE，而非与IL-17A抑制剂联合使用。在出现银屑病复发的患者中，后续治疗策略包括恢复IL-17A抑制剂治疗、IL-17A抑制剂联合JAK1i或甲氨蝶呤、以及转换为IL-23抑制剂。接受IL-17A抑制剂治疗而未联合JAK1i的患者偶尔出现EE，但症状经外用治疗仍可控。转换为IL-23抑制剂或接受JAK1i联合减强度IL-17A抑制剂治疗的患者在中位随访48周（范围30–64周）内EE和银屑病均维持良好控制。JAK1i联合治疗时，secukinumab在采用减量方案时减至150 mg每4周一次；或者，根据适用情况将secukinumab或ixekizumab的给药间隔延长至每6周一次。
讨论部分指出，研究结果表明JAK1i可快速控制IL-17A抑制剂相关EE，除初始应答外，延长随访进一步揭示湿疹性疾病和银屑病的后续病程及随访期间所需的治疗调整。IL-17A抑制期间EE的机制尚未完全阐明，IL-17A阻断诱导的Th2/Th22偏移被认为是EE的潜在机制。在JAK1i治疗期间出现银屑病复发并恢复低剂量IL-17A抑制剂单药治疗的患者中EE再次出现，提示IL-17A抑制可能驱动Th2/Th22偏移。JAK1抑制可抑制参与2型炎症的多种细胞因子的下游信号传导，为其抗湿疹样皮疹的潜在疗效提供了机制基础。既往研究进一步表明，除Th2相关炎症增加外，与治疗后消退皮肤相比，EE皮损仍保留显著的Th1/Th17相关炎症；结合JAK1抑制在具有重叠Th2/Th17炎症特征患者中报告的临床应答，这些观察结果为该背景下JAK1抑制提供了依据。在研究人员既往观察到EE皮损中Th2/Th22上调的基础上，IL-21-JAK1-STAT3轴仍是驱动该免疫偏移的合理候选通路，因此靶向JAK1可能调节该炎症表型的多个组成部分，潜在地促成JAK1抑制所观察到的临床改善；然而，该通路未在本队列中直接评估，所提出的机制应视为假说生成性，需要进一步研究。Th17细胞是银屑病的核心驱动因素，JAK依赖性细胞因子信号传导参与Th17的分化和维持，但IL-17受体信号本身并非直接通过JAK–STAT通路介导。因此，选择性JAK1抑制可能调节Th17炎症网络的某些组分而不直接阻断IL-17A信号，这一区别可能部分解释为何EE和瘙痒的显著改善并未伴随银屑病的一致改善，部分患者在停用生物制剂后出现银屑病复发。本研究存在若干局限性：样本量小、非对照设计以及后续治疗策略的异质性限制了长期治疗结局的解释；回顾性纳入随后接受JAK1i的患者可能引入选择偏倚，妨碍关于治疗效果的因果推断；此外，EE的临床和组织病理学异质性以及可用皮肤活检数量有限，可能限制对湿疹样表型的明确表征和替代性湿疹性疾病的排除；机制解释还受限于缺乏纵向免疫学评估。需要更大规模的前瞻性研究，进行系统的临床、组织病理学和分子表征以验证这些观察结果。结论部分总结：选择性JAK1抑制剂与IL-17A抑制剂相关EE的快速改善相关，支持其作为该背景下治疗选择的进一步研究；银屑病的后续病程及随访期间观察到的异质性治疗策略凸显了需要更大规模前瞻性研究来明确湿疹性疾病和银屑病的最佳长期管理。
