《Endocrine and Metabolic Science》：Decreased MRI-derived estimates of skull bone mineral density in congenital adrenal hyperplasia (CAH)
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先天性肾上腺增生症（CAH）是一组影响肾上腺类固醇合成的罕见遗传性疾病。经典型CAH由21-羟化酶活性受损所致，该酶是皮质醇生成的关键酶。因此，患CAH的男性和女性胎儿均存在内源性皮质醇水平降低，皮质醇前体代谢物蓄积并分流至肾上腺雄激素合成。出生后，经典型CA
先天性肾上腺增生症（CAH）是一组影响肾上腺类固醇合成的罕见遗传性疾病。经典型CAH由21-羟化酶活性受损所致，该酶是皮质醇生成的关键酶。因此，患CAH的男性和女性胎儿均存在内源性皮质醇水平降低，皮质醇前体代谢物蓄积并分流至肾上腺雄激素合成。出生后，经典型CAH个体需终身补充糖皮质激素。虽然该治疗可恢复糖皮质激素水平并抑制肾上腺雄激素生成，但最佳剂量仍具挑战性，因为皮质醇水平在一天中及应激反应时均会波动。例如，过量用药可能导致超生理暴露，并带来潜在不良效应，如肥胖、胰岛素抵抗、高血压和继发性骨质疏松。值得注意的是，CAH个体中（骨质疏松性）骨折的患病率较高，但针对CAH骨骼健康的研究结果尚不一致。为进一步推动该领域研究，研究人员旨在评估一个相对较大样本中CAH男性和女性及其匹配对照者的颅骨骨特性。为此，研究人员分析了头部T1加权磁共振图像，并采用经验证的方法估算颅骨骨矿物质密度（BMD）的替代指标，以下称为"颅骨BMD"。研究人员评估了诊断（CAH vs. 对照）的主效应，并假设CAH个体BMD较低，可能归因于其超生理糖皮质激素暴露。在CAH框架之外，男性总体骨量高于女性，这可能归因于男性雄激素水平较高。然而，这种性别差异在附肢骨骼（手臂、腿部等）似乎比中轴骨骼（脊柱、颅骨等）更为明显。事实上，特别就颅骨而言，甚至有逆转效应的报道，即女性BMD相对高于男性。为进一步阐明颅骨BMD性别差异的性质和方向，除上述诊断主效应外，研究人员还评估了生物学性别（女性 vs. 男性）的主效应。研究人员的假设无方向性。最后，鉴于CAH是否对某一性别BMD影响更大存在相互矛盾的报道，研究人员还检验了诊断与生物学性别之间的交互作用。同样，研究人员的假设无方向性。
研究背景方面，先天性肾上腺增生症（CAH）是一组影响肾上腺类固醇合成的罕见遗传性疾病，经典型CAH由21-羟化酶活性受损所致，患者需终身补充糖皮质激素。然而，最佳剂量调整困难，过量用药可能导致超生理糖皮质激素暴露，进而引发继发性骨质疏松等不良效应。已有研究报道CAH个体骨折患病率较高，但针对CAH骨骼健康的研究结果尚不一致，部分研究报道BMD降低，部分研究未发现显著降低。此外，颅骨BMD的性别差异研究有限，且CAH是否对某一性别BMD影响更大存在争议。因此，研究人员旨在评估相对较大样本中CAH患者与匹配对照者的颅骨骨特性，假设CAH个体颅骨BMD较低，并探讨生物学性别的主效应及诊断与性别的交互作用。
研究人员开展了以下研究：纳入53例经典型CAH个体（33名女性，20名男性，年龄18-45岁）和53名对照者（33名女性，20名男性，年龄18-45岁），所有参与者无神经或精神疾病且无MRI禁忌症。研究经英国国家卫生服务研究伦理委员会和健康研究管理局（15/EM/0532）以及新西兰奥克兰大学（020825）批准，所有参与者提供知情同意。最终样本为105名参与者（52例CAH和53名对照），因1名CAH男性分割失败被排除。研究人员采用双因素方差分析（ANOVA）检验诊断、生物学性别及诊断-by-性别交互作用对颅骨BMD的主效应，使用Shapiro-Wilk检验和Levene检验分别检验正态性和方差齐性。由于CAH个体与对照者身高存在显著差异（p < .05），研究人员还进行了以身高为中介变量的中介分析（1000次模拟）。
研究得出以下结论：CAH个体颅骨BMD显著低于对照者（F(1,101) = 12.380，p < .001，η2? = 0.11）；女性颅骨BMD显著高于男性（F(1,101) = 23.687，p < .001，η2? = 0.19）；诊断与生物学性别之间无显著交互作用（F(1,101) = 0.0296，p = .864）。身高部分中介了诊断与颅骨BMD之间的关系（ACME = ?0.019，95% CI [?0.045, ?0.001]），中介比例为0.23（95% CI [0.006, 0.644]）。
重要意义方面，研究结果提示CAH个体长期糖皮质激素暴露与骨骼健康之间存在潜在联系，支持糖皮质激素与骨完整性之间的关联，并与CAH中骨折、骨量减少和骨质疏松患病率增加的报道间接一致。研究结果可能不仅对CAH治疗策略具有启示意义，也对其他以皮质类固醇为标准治疗方案的临床疾病具有参考价值。此外，女性颅骨BMD高于男性的发现与既往尸检研究和发育队列研究一致，但颅骨BMD性别差异研究仍然有限，需进一步调查。
研究人员为开展研究用到以下主要关键技术方法：采用Siemens 3 Tesla Skyra扫描仪和32通道头线圈采集T1加权脑图像（TR = 2300 ms，TE = 2.98 ms，翻转角 = 9°，矩阵大小 = 256 × 240，176个矢状切面，各向同性体素大小 = 1 mm）；使用统计参数映射（SPM12）在MATLAB 2021a中运行Boney Toolbox处理图像，提取头部组织类别并分割颅骨骨区域后，基于白质组织分割的平均强度对骨段内强度进行归一化，基于枕骨强度推导BMD替代指标；使用RStudio（版本2024.12.1+563）进行统计分析，采用car包实现双因素方差分析，effectsize包计算效应量，ggplot2和ggpubr（v 0.6.2）进行可视化，mediation包进行中介分析（1000次模拟）。样本队列来源为英国和新西兰的参与者队列。
研究结果方面：（1）诊断主效应：CAH个体颅骨BMD较低——通过双因素方差分析发现CAH个体颅骨BMD显著低于对照者，支持糖皮质激素治疗相关骨健康损害的假设；（2）生物学性别主效应：女性颅骨BMD较高——通过双因素方差分析发现女性颅骨BMD显著高于男性，与既往尸检研究和发育队列研究一致；（3）诊断与性别无显著交互作用——通过双因素方差分析未发现CAH对某一性别BMD影响更大的证据，但研究人员不能排除研究效能不足以检测小交互效应的可能性；（4）身高部分中介诊断与颅骨BMD的关系——通过中介分析发现身高部分中介了诊断对颅骨BMD的影响，中介比例为0.23，提示身高差异可能与观察到的组间颅骨BMD差异相关，但不完全解释该差异。
讨论部分总结：研究人员检测到CAH个体颅骨BMD显著低于对照者以及女性BMD显著高于男性，诊断与生物学性别之间无显著交互作用。关于诊断主效应，CAH个体需终身补充糖皮质激素，而糖皮质激素治疗与BMD降低相关，糖皮质激素诱导的骨质疏松是最常见的继发性骨质疏松形式；超生理剂量糖皮质激素对骨代谢的有害效应已明确，即使亚临床皮质醇水平升高也可能增加骨折和骨质疏松风险；CAH个体常接受超过生理需求的糖皮质激素剂量，提示其骨健康受损风险增加。研究结果支持糖皮质激素与骨完整性之间的关联，并与CAH中骨折、骨量减少和骨质疏松患病率增加的报道间接一致，与部分报道CAH个体BMD降低的研究直接一致，但与未发现显著BMD降低的研究形成对比。值得注意的是，部分研究报道CAH个体在治疗调整和糖皮质激素剂量减少后BMD改善甚至正常化，提示糖皮质激素治疗本身可能直接导致BMD降低，但部分骨骼不良效应在治疗调整和剂量减少后可能至少部分可逆。关于性别主效应，骨量至少部分受体型影响，男性总体骨量通常大于女性；性激素在骨量性别差异中起关键作用，雄激素刺激骨膜（而非骨内膜）沉积，雌激素刺激骨内膜（而非骨膜）沉积，导致男性骨骼直径更大、总体骨量更高，这些差异在附肢骨骼尤为明显，在中轴骨骼较小；颅骨虽属中轴骨骼但研究较少，既往尸检研究报告女性颅骨BMD高于男性，发育队列研究发现女孩从青春期至成年期BMD高于男孩，研究结果与这些早期研究一致。研究人员未观察到生物学性别与CAH诊断之间的交互作用，提示CAH对骨健康的主要效应可能与糖皮质激素治疗相关；但不能排除研究效能不足以检测小交互效应的可能性，若交互作用确实存在，可能反映多种潜在机制，包括胎儿雄激素暴露对骨发育的组织化效应、肾上腺雄激素过多对CAH女性骨质疏松的潜在保护效应、以及CAH男性因过度或不足治疗导致低促性腺激素性性腺功能减退的可能性。方法学考量方面，研究人员从头部T1加权MRI估算BMD替代指标，具体使用枕骨信号；骨形成至少部分受机械力（如负荷和重力）影响，因此许多部位BMD在一定程度上依赖身高和体重；相比之下，颅骨BMD与体重关系较弱，因为颅骨非承重结构，颅骨BMD被提议作为总体BMD的可靠估算指标且较少依赖体重。未来研究可结合直接BMD测量（如双能X射线吸收测定法）和生物力学负荷估算（如身体成分、肌肉力量或体力活动）以进一步区分内分泌和机械因素对CAH个体骨骼变异的贡献。总体而言，研究结果提示长期糖皮质激素暴露与骨健康之间的潜在联系，但需后续研究检验个体皮质醇水平和治疗其他方面（当前队列未获取的信息）。当前和未来研究结果可能不仅对CAH治疗策略具有启示意义，也对其他以皮质类固醇为标准治疗方案的临床疾病具有参考价值。研究结论翻译：研究结果表明长期糖皮质激素暴露与骨健康之间存在潜在联系；CAH个体颅骨BMD降低，女性颅骨BMD高于男性，诊断与生物学性别无显著交互作用，身高部分中介诊断对颅骨BMD的影响。
