艾曲泊帕在新诊断老年急性髓系白血病诱导化疗期间安全且减少血小板输注需求：EPAG-2015法国创新白血病组织2期随机试验

《Cancer》：Eltrombopag during induction chemotherapy in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia is safe and reduces platelet transfusion requirements: The EPAG-2015 French Innovative Leukemia Organization phase 2 randomized trial

　　

背景：接受强化化疗的老年急性髓系白血病（AML）患者存在发生血小板减少症的风险，需要输注血小板。给予此类患者血小板生成素受体激动剂如艾曲泊帕可能具有临床价值。方法：EPAG-2015多中心2期试验（法国18家医院，2018年10月至2021年6月）将老年患者（年龄≥60岁）盲法随机分配至安慰剂组或艾曲泊帕组，艾曲泊帕于诱导化疗后第11天开始给药，持续至AML疗效评估（第45天）或血小板计数>100×10⁹/L。共纳入110例中位年龄70岁的患者并随机分组（每组55例）接受安慰剂或艾曲泊帕治疗。结果：诱导治疗后，90例患者（81.8%）达到完全缓解（CR）或伴不完全血液学恢复的完全缓解（CRi）（每组各45例），其中74例达到CR（艾曲泊帕组38例，安慰剂组36例）。存活患者中位随访时间为20.9个月，主要目标未达到，因为总生存期无差异（风险比1.59；95%CI 0.65–3.89；p=0.31）。然而，艾曲泊帕未导致3/4级不良事件增加，并与较低的中位血小板输注次数相关（8次；四分位距[IQR]6–14；对比10次；IQR 7–14；即20%的获益）。结论：本研究未能证明加用艾曲泊帕后的生存优势，与既往报道不同，但表明在化疗洗脱后启动艾曲泊帕是可行且安全的，并减少了血小板输注需求。

研究背景：急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病类型，诊断时中位年龄为68岁，老年人群AML发病率更高（65岁以上为20.1/10万）。老年AML患者预后极差，对强化化疗耐受性低、合并症多、细胞遗传学风险差和/或多药耐药，诊断后5年总生存率很少超过10%。对于该群体，在提高诱导化疗疗效和预防复发的同时不增加治疗相关发病率和死亡率仍是一项挑战。AML患者骨髓（BM）中原始细胞增殖逐渐导致骨髓衰竭，表现为外周血细胞减少。化疗本身加重这些低血细胞计数，血液学毒性是治疗期间的常态。4级血小板减少症在AML治疗中几乎不可避免，可导致危及生命的出血。经典方法是通过血小板输注来避免，但血小板输注并非总是耐受良好，且输注后血小板半衰期较短（1–5天）。患者还可能对血小板输注产生难治性，从而降低其治疗潜力。因此需要研究其他预防血小板减少症的方法以改善AML患者尤其是老年患者的管理。艾曲泊帕是一种口服生物利用度好的小分子血小板生成素受体激动剂，可刺激血小板生成。研究还表明其作用于AML细胞（限制其增殖）和正常造血前体细胞（刺激其生长），从而可能促进血液学重建。两项小样本1期研究（以摘要形式发表）提示其对初诊或难治/复发AML患者的疾病控制可能有获益，这促使了EPAG-2015试验的设计。然而后续发表的研究虽证实血小板计数增加，但未证明更好的结局，甚至报告了相当高的毒性。对于法国创新白血病组织（FILO）小组，适合强化化疗的老年AML患者诱导化疗的标准方案包括在标准剂量阿糖胞苷和蒽环类药物基础上加用洛莫司汀作为第三种药物。在此化疗方案中加入艾曲泊帕，从而同时减少白血病负荷和致命性出血发生率并减少血小板输注需求，似乎是改善老年AML患者结局的有吸引力的选择。本文呈现了探索该方案的EPAG-2015试验结果。

研究人员开展了什么研究：EPAG-2015设计为随机、双盲对照安慰剂、2期多中心试验，旨在评估艾曲泊帕用于接受诱导化疗的老年AML患者的影响（NCT03603795）。试验在法国FILO小组的18个中心（大多为大学医院）开展。纳入标准为：年龄≥60岁、新诊断AML（初诊或治疗相关，除外急性早幼粒细胞白血病和急性巨核细胞白血病）、根据医学研究委员会（MRC）2010分类为预后良好或中等细胞遗传学风险、东部肿瘤协作组体能状态<3、造血细胞移植合并症指数（HCT-CI）评分<3、基线器官功能充足。排除标准为：不良细胞遗传学风险AML、继发于骨髓增生异常综合征（MDS）/骨髓增殖性肿瘤/慢性粒单核细胞白血病、BCR::ABL1易位、已知活动性中枢神经系统（CNS）疾病、血栓栓塞事件史或正在使用抗凝治疗。诱导化疗方案为：柔红霉素60 mg/m²/天，第1–3天；阿糖胞苷100 mg/m²/天，第1–7天；洛莫司汀200 mg/m²，第1天口服。选择柔红霉素而非伊达比星是因为其药代动力学更快，且不太可能干扰艾曲泊帕，从而提供更清晰的洗脱期。艾曲泊帕200 mg或安慰剂从第11天起每日口服一次，直至血小板计数达到100×10⁹/L或AML疗效评估（最长第45天）。主要目标为改善总生存期（OS）。次要目标包括：（1）CR和CRi率、无病生存期（DFS）和12个月无事件生存期（EFS）；（2）2年、3年和5年OS；（3）血小板计数<10×10⁹/L的天数；（4）血小板计数>100×10⁹/L的时间；（5）第45天血小板计数>100×10⁹/L的患者百分比；（6）血小板输注次数，目标为艾曲泊帕组较安慰剂组减少10%；（7）血红蛋白>8 g/dL的时间；（8）红细胞输注次数；（9）中性粒细胞绝对计数>0.5×10⁹/L的时间；（10）通过美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.03版评估艾曲泊帕的安全性。基因组DNA从骨髓中提取，采用Illumina NextSeq 550Dx测序仪和Magnis SureSelect XT HS捕获面板进行中心测序，覆盖58个髓系肿瘤反复突变基因的完整编码区。统计学分析：主要分析比较不同治疗组间的生存率。设计时未接受艾曲泊帕治疗患者的实际12个月生存率为50%，假设艾曲泊帕治疗组12个月生存率提高约20%。I类错误设为10%，II类错误设为20%，对照组预期生存率50%，通过双侧对数秩检验检测20%的生存率改善，需要110例患者（每组55例）。连续数据以中位数和四分位距（IQR）报告，分类数据以数量和百分比报告。采用Kaplan–Meier曲线和对数秩检验研究事件随时间的发生情况。使用Stata 13.1和MedCalc统计软件进行分析。

得出什么结论：研究未达到改善OS的主要目标。艾曲泊帕组和安慰剂组的中位OS分别为25.8个月和25.7个月，12个月OS分别为78.0%和85.3%，差异无统计学意义。中位DFS分别为17.81个月和23.52个月，中位EFS分别为12.9个月和13.14个月，均无显著差异。3年OS在艾曲泊帕组为41.0%，安慰剂组为43.0%，亦无统计学显著差异。诱导后90例患者（81.8%）达到CR/CRi（每组各45例），包括74例CR（艾曲泊帕组38例[69%]，安慰剂组36例[65%]）。艾曲泊帕组中位血小板输注次数显著减少（8次 vs 10次，p=0.06，在预设10%风险下显著），即20%的获益。事后分析显示安慰剂组有11例患者在诱导期间需要20次或以上血小板输注，而艾曲泊帕组仅2例（p=0.008）。两组红细胞输注次数无差异。诱导期间毒性两组相当，艾曲泊帕组发热持续时间中位数多2天。3/4级全身毒性发生率两组相似（艾曲泊帕组40% vs 安慰剂组47%，p=0.44）。严重（3/4级）出血在艾曲泊帕组1例，安慰剂组3例（无显著差异）。血栓事件在艾曲泊帕组1例（未认为与药物相关），安慰剂组2例。28例患者（25.5%）在首次CR后接受异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）：艾曲泊帕组13例（23.6%），安慰剂组15例（27.3%）。

有什么重要意义：尽管EPAG-2015试验结果未证明生存获益，但表明在柔红霉素消除后加用艾曲泊帕可减少诱导化疗后血小板输注需求，并可在使用该蒽环类药物的治疗方案中安全处方。这是首个在老年AML患者诱导化疗后延迟启动艾曲泊帕的随机双盲试验，证明了该策略的可行性和安全性，为减少血小板输注需求提供了新的临床选择。

关键技术方法：本研究为随机双盲安慰剂对照2期多中心试验，纳入法国18家FILO中心2018年10月至2021年6月的110例≥60岁新诊断AML患者（排除不良细胞遗传学风险及继发性AML等），1:1随机分配至艾曲泊帕组或安慰剂组。诱导方案为柔红霉素+阿糖胞苷+洛莫司汀，第11天起口服艾曲泊帕200 mg/天或安慰剂至血小板≥100×10⁹/L或第45天。主要终点为OS，次要终点包括CR/CRi率、DFS、EFS、血小板输注次数及安全性。采用靶向测序（58个髓系肿瘤相关基因）进行分子分析，Kaplan–Meier法和对数秩检验进行生存分析。

研究结果：

患者特征与治疗实施：2018年10月至2021年6月共纳入110例患者（男性71例，64.5%），中位年龄70岁（IQR 66–73岁），随机分配至艾曲泊帕组或安慰剂组（每组55例）。两组基线特征基本可比，但艾曲泊帕组既往癌症史显著较少（3例 vs 12例，p=0.01）。大多数患者（97.3%）根据MRC标准为中等细胞遗传学风险。根据ELN 2022分类（100例有回顾性分子分析数据），22例为预后良好，16例为中等，62例为高危。第11天启动研究药物时，艾曲泊帕组中位血小板计数为21×10⁹/L（IQR 10–31），安慰剂组为24×10⁹/L（IQR 13–34）。艾曲泊帕中位治疗持续时间为19天（IQR 14–21天）。

生存结局：存活患者中位随访时间为20.9个月（95%CI 19.11–23.96）。主要目标未达到。艾曲泊帕组和安慰剂组中位OS分别为25.8个月和25.7个月，12个月OS分别为78.0%（95%CI 64.5%–86.9%）和85.3%（95%CI 72.8%–92.4%），无显著差异。中位DFS分别为17.81个月（95%CI 12.98–NE）和23.52个月（95%CI 14.59–39.29），12个月DFS分别为66.7%和73.0%。中位EFS分别为12.9个月和13.14个月，12个月EFS分别为52.7%和50.5%，均无统计学显著差异。3年OS在艾曲泊帕组为41.0%（95%CI 25.7%–55.8%），安慰剂组为43.0%（95%CI 25.7%–55.8%），无显著差异。3年DFS分别为38.2%和41.2%，3年EFS均为23.6%。根据ELN 2022风险分组，第一年内OS、DFS或EFS在各风险组间无差异。

疗效与血液学恢复：诱导后90例患者（81.8%）达到CR/CRi（每组各45例），包括74例CR（艾曲泊帕组38例[69%]，安慰剂组36例[65%]）。艾曲泊帕组7例和安慰剂组9例达到CRi，分别有3例（1例和2例）获得部分缓解，11例治疗失败（5例和6例），6例早期死亡（4例和2例）。诱导后评估（中位第37天，IQR 34–41天）显示两组间各项参数无差异。血小板恢复至>100×10⁹/L的中位时间总体为30天（IQR 27–34天），两组间无差异，但艾曲泊帕组略短。第45天中位血小板计数在艾曲泊帕组为258×10⁹/L（IQR 94–969），安慰剂组为228×10⁹/L（IQR 96–364）。艾曲泊帕组中位血小板输注次数显著减少（8次[IQR 6–14] vs 10次[IQR 7–14]，p=0.06，在预设10%风险下显著），即20%的获益。事后分析显示安慰剂组11例患者在诱导期间需要≥20次血小板输注，而艾曲泊帕组仅2例（p=0.008）。红细胞输注次数无差异。90例缓解患者中85例进入巩固治疗。28例（25.5%）在首次CR后接受Allo-HSCT（艾曲泊帕组13例[23.6%]，安慰剂组15例[27.3%]）。

安全性：诱导期间两组毒性可比，但艾曲泊帕组发热持续时间中位数多2天。3/4级全身毒性发生率两组相似（艾曲泊帕组22例[40%] vs 安慰剂组26例[47%]，p=0.44）。3/4级出血在艾曲泊帕组1例（第3天致命性出血性休克），安慰剂组3例（包括1例致命性缺血性卒中继发出血，5级）。CNS毒性仅见于安慰剂组2例。血栓事件在艾曲泊帕组1例（未认为与药物相关），安慰剂组2例。艾曲泊帕组2例致命性感染，安慰剂组1例。

讨论部分总结：EPAG-2015试验的主要目标——通过加用艾曲泊帕改善1年OS——未达到。然而，加用艾曲泊帕成功减少了血小板输注而未增加毒性。试验的理论基础是测试该药物的抗白血病作用及其减少强化化疗中血小板减少症并发症的能力。结果未提供更好的抗肿瘤效应信号，尽管基于当时可用的体外和临床数据有所预期。对这些研究失败的明确解释尚不清楚，但可注意到这些研究非常初步。此外，早期临床研究将艾曲泊帕作为单药治疗，有时持续使用时间比EPAG-2015试验更长。此外，随着阿扎胞苷或阿扎胞苷–维奈克拉联合方案用于最虚弱患者的替代疗法的可用性，选择接受强化治疗的患者更为健康，也从当前更安全的管理中获益，事实上改善了结局。200 mg剂量可能不是最佳剂量，选择最低剂量是为限制毒性。暴露持续时间是否可以延长也值得讨论，但血小板计数达到100×10⁹/L时可暂停治疗，这在第45天前相当多的患者中发生。避免更高剂量的另一个原因是历史上对艾曲泊帕刺激白血病原始细胞生长的担忧，但已被Roth等反驳，且在本研究中未观察到。EPAG-2015试验聚焦于第11天后加用艾曲泊帕的其他可能正面效应，特别是以减少10%血小板输注为目标。实际上最终血小板输注减少了20%，提示艾曲泊帕在维持血小板水平方面的疗效。总体而言，艾曲泊帕组血小板恢复更好，评估时血小板计数高于安慰剂组。EPAG-2015试验的另一个积极结果是毒性总体较低，艾曲泊帕组无超额毒性。3/4级不良事件发生率两组相似，出血或血栓事件或死亡方面无显著差异。与Frey等的研究相比，该研究设计相似但未显示疗效且毒性大；差异在于该国际研究纳入更年轻人群且包括22%不良细胞遗传学患者（EPAG-2015未纳入），且仅间隔4天即启动艾曲泊帕，此时柔红霉素（半衰期26.7 h）尚未消除。EPAG-2015选择柔红霉素而非伊达比星（其活性代谢物伊达比星醇消除半衰期55 h）以避免与艾曲泊帕药代动力学相互作用。无严重出血可能归因于蒽环类代谢物消除后延迟引入艾曲泊帕，这正是Frey等在其结论中提出的。EPAG-2015试验的局限性包括队列规模较小可能导致把握度不足。

研究结论翻译：尽管EPAG-2015试验结果未证明生存改善，但提示在柔红霉素消除后加用艾曲泊帕可减少诱导化疗后血小板输注需求，并可在使用该蒽环类药物的治疗方案中安全处方。