《IBRO Neuroscience Reports》：Constipation Is Associated With Metabolic and Nutritional Vulnerability in Parkinson’s Disease: Evidence From Weight Loss and Serum Enzyme Alterations
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目的：探讨帕金森病（PD）患者便秘与代谢营养指标之间的横断面关联。方法：共纳入591例PD患者，依据罗马IV标准分为便秘组（n=250）与非便秘组（n=341）。比较两组的一般特征、体重、血清酶水平及生化参数。连续变量采用Wilcoxon秩和检验分析，分类变量
目的：探讨帕金森病（PD）患者便秘与代谢营养指标之间的横断面关联。方法：共纳入591例PD患者，依据罗马IV标准分为便秘组（n=250）与非便秘组（n=341）。比较两组的一般特征、体重、血清酶水平及生化参数。连续变量采用Wilcoxon秩和检验分析，分类变量采用卡方检验分析。采用线性回归检验便秘严重程度评分与代谢标志物之间的关联。采用多因素logistic回归进行分析，并对人口学因素、合并症、食欲状态及疾病严重程度进行调整。结果：伴便秘的PD患者体重显著较低（中位数60.0 vs 65.0 kg，p<0.001）。便秘组血清乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）及羟丁酸脱氢酶（HBDH）水平升高（均p<0.001）。便秘严重程度与LDH、CK及HBDH呈正相关，与体重呈负相关。在多变量回归模型中，较高的血清酶水平及较低的体重仍与便秘状态相关。结论：PD患者的便秘与较低体重及升高的血清酶水平相关，提示其与代谢营养脆弱性存在横断面关联，而非因果关系。
研究背景：帕金森病（PD）是一种累及中枢与外周神经系统的复杂神经退行性疾病，其病理改变并不局限于黑质纹状体多巴胺能系统，还广泛涉及外周自主神经系统及多个脑干核团，因此PD日益被视为一种系统性疾病而非仅局限于基底节的疾病。除核心运动症状外，多种非运动症状深刻影响患者生活质量与疾病进展。值得注意的是，非意愿性体重下降可在运动症状出现前数年发生，提示早期代谢改变与PD核心病理生理过程之间存在密切联系。越来越多证据表明，PD中的体重下降并非仅是能量摄入减少的结果，而可能反映全身能量代谢的系统性重塑；既往代谢组学综述与整合分析提示PD相关能量代谢存在广泛紊乱，涉及糖酵解、三羧酸（TCA）循环、脂质代谢及氨基酸代谢等通路，临床代谢组学证据亦将PD脂肪丢失与糖酵解及Krebs循环活性降低、脂质与氨基酸利用增加相联系。传统上便秘被视为胃肠动力障碍的局部表现，但在肠-脑轴及PD系统性疾病特征的背景下，便秘可能与更广泛的代谢与营养异常并存，其潜在联系可能涉及早饱与腹部不适所致能量摄入减少、肠激素信号改变、营养吸收受损及低度炎症等；反之，代谢衰退与营养脆弱性亦可能先于或加重胃肠功能障碍。尽管PD中体重下降、代谢异常与便秘已有大量报道，但一个关键问题仍未得到充分解答，即便秘作为一种特定临床症状，是否选择性地与PD患者更显著的全身代谢紊乱相关；迄今整合便秘状态与外周代谢生物标志物的临床研究仍有限。血清乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）及羟丁酸脱氢酶（HBDH）为常规检测的临床指标，可能反映组织损伤、细胞应激或代谢状态改变。基于上述考虑，研究人员开展了一项横断面分析，系统比较伴与不伴便秘的PD患者之间的体重、血清酶谱及相关生化参数，并进一步检验便秘严重程度与这些代谢标志物之间的关联；研究假设为，与不伴便秘的PD患者相比，伴便秘者表现出更明显的体重下降及特征性血清酶升高模式，共同提示更强的代谢营养脆弱性。
主要关键技术方法：本研究为回顾性横断面研究，连续纳入某中心神经内科门诊及住院的591例PD患者，诊断依据国际运动障碍学会（MDS）临床诊断标准，便秘依据罗马IV标准由神经科医师评估判定；采用便秘评分系统（CSS，Cleveland Clinic/Wexner便秘评分）评估便秘严重程度，采用Hoehn-Yahr（HY）分期及统一帕金森病评定量表第三部分（UPDRS-III）评估疾病严重程度；采集空腹血样检测血清LDH、CK、HBDH及总蛋白、白蛋白等营养代谢指标；统计学分析采用R软件（4.4.3版），包括Wilcoxon秩和检验、卡方检验或Fisher精确检验、线性回归及多因素logistic回归（Model 1未调整，Model 2调整年龄与性别，Model 3进一步调整脉率、合并症、食欲状态及疾病严重程度），并进行了按标准差（SD）及四分位距（IQR）标化的估计及交互作用检验与敏感性分析。
研究结果：（1）研究人群基线特征：共纳入591例PD患者，其中250例（42.3%）归入便秘组、341例（57.7%）归入非便秘组；便秘组男性比例显著低于非便秘组（48.8% vs 70.1%，p<0.001）；便秘组体重显著低于非便秘组（60.0 [51.0–67.0] kg vs 65.0 [60.0–72.0] kg，p<0.001）；食欲差在便秘组更常见（26.4% vs 16.4%，p=0.003）；两组脑血管危险因素及用药史无显著差异；便秘组静息脉率较高（76.0 [72.0–78.0] vs 72.0 [70.0–80.0] bpm，p=0.013），血压无显著差异；便秘组HY分期更进展（p<0.001），UPDRS-III评分更高（25.0 [18.0–30.0] vs 23.9 [17.0–23.9]，p<0.001）。（2）便秘与较低体重及营养相关指标改变相关：伴便秘的PD患者体重显著较低，食欲差比例更高；血清总蛋白与白蛋白水平均较低（均P<0.001），白蛋白/球蛋白比值呈降低趋势但未达统计学意义（p=0.056）；便秘组CSS显著高于非便秘组（6.0 [5.0–8.0] vs 2.0 [1.0–4.0]，p<0.001）。（3）便秘与血清酶水平升高独立相关：便秘组血清LDH、CK、HBDH水平较高（均P<0.001）；未调整分析中，每SD升高的CK（OR 1.87，95% CI 1.55–2.26）、LDH（OR 2.35，95% CI 1.90–2.91）、HBDH（OR 2.41，95% CI 1.98–2.94）均与便秘存在显著关联，而每SD升高的体重与便秘风险降低相关（OR 0.48，95% CI 0.40–0.58）；逐步调整后关联依然稳健，完全调整模型中每SD升高的CK（OR 2.83，95% CI 2.17–3.69）、LDH（OR 2.32，95% CI 1.81–2.98）、HBDH（OR 2.20，95% CI 1.78–2.73）仍与便秘风险升高独立相关，每SD升高的体重仍与便秘风险降低相关（OR 0.43，95% CI 0.33–0.57）。（4）便秘严重程度与代谢标志物的关联：在全队列中体重与CSS呈显著负相关，分层后该负相关在便秘组仍显著（P=0.001），而在非便秘组不再显著（P=0.376）；血清CK与CSS呈显著正相关（P<0.001），约解释症状严重程度14%的变异，分层分析中两组均保持正相关且无明显斜率差异；血清HBDH与CSS在全体人群中呈正相关，且在便秘亚组中关联更强（R2=0.34），非便秘组较弱（R2=0.06）；血清LDH亦与CSS正相关，分层后呈相似模式。完全调整线性回归模型中，每SD升高的体重与较低CSS相关（beta -0.776，95% CI -1.080至-0.472），每SD升高的CK、LDH、HBDH与较高CSS相关（beta分别为1.305 [95% CI 1.072–1.537]、1.295 [95% CI 1.051–1.540]、1.394 [95% CI 1.182–1.606]，均P<0.001）。交互作用检验显示CSS与体重、LDH、HBDH的关联因便秘状态而异（交互P分别为0.028、<0.001、<0.001），而CK无统计学交互（P=0.986）。敏感性分析进一步调整平均收缩压、平均舒张压及头晕后，较低体重、较高血清酶水平与便秘的关联仍显著。
讨论部分总结：本研究发现PD中便秘与代谢脆弱表型相关，其特征为较低体重及较高血清酶（CK、LDH、HBDH）水平，且在调整人口学与临床协变量（包括运动严重程度）后关联仍显著，提示便秘可能与并非完全由晚期残疾所致的营养与代谢差异相关。在此背景下，血清酶升高可能反映PD中更广泛的代谢或组织应激状态，与既往涉及生物能量障碍、氧化还原失衡及线粒体参与PD的证据一致，亦与PD中便秘相关临床-生化差异的报道一致。多种机制可能将胃肠功能障碍与代谢脆弱性相联系，包括能量摄入减少、肠-脑信号改变、营养处理受损及低度炎症；反之，既存的代谢衰退、体力活动减少、衰弱或营养不足亦可能加重胃肠动力障碍与便秘严重程度，因此所观察到的关联应解释为横断面且可能双向。从临床角度看，便秘连同体重、血清酶等常规可得指标可能有助于识别代谢营养脆弱性更高的患者，提示考虑更密切的营养评估与胃肠症状监测；未来需纵向与干预性研究确定营养或针对肠道的管理能否改善伴便秘PD患者的代谢或临床结局。研究局限性包括：横断面设计无法进行因果推断；单中心医院队列可能限制外推性；排除严重系统性合并症患者虽有助于减少非PD相关因素对代谢营养标志物的影响，但也可能限制对有显著合并症PD患者的外推性；缺乏自主神经功能障碍的直接测量（如直立性低血压试验、泌汗功能或心脏交感指标），故不能排除全身性自主神经功能障碍的残余混杂；CK、LDH、HBDH并非组织特异性，解释这些生物标志物时应考虑体力活动减少、肌肉损伤或跌倒、他汀类药物等药物影响、溶血及亚临床肝脏或全身性疾病等替代因素；营养状态采用常规临床与实验室指标评估，但缺乏BMI、详细膳食或热量摄入、吸收不良相关指标、前白蛋白、转铁蛋白及维生素水平，且白蛋白相关指标亦可能受炎症或肝脏状况影响；未来需前瞻性多中心研究验证。
研究结论翻译：本横断面研究显示，帕金森病中的便秘与较低体重及升高的血清LDH、CK、HBDH相关，且独立于运动严重程度。这些发现提示便秘与代谢营养脆弱性之间存在横断面关联，而非因果关系的证据。未来需纵向与机制性研究以阐明便秘是否先于代谢衰退、代谢脆弱性是否促进便秘，抑或两者反映共同的疾病相关过程。
