《Annual Reviews in Control》：Is normoglycemia a reachable state in safe, effective glycemic control in critical care? A review and steady-state analysis showing the need for dual insulin and nutrition control
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危重患者经常发生应激性高血糖（stress-induced hyperglycemia），导致发病率和死亡率增加。仅通过胰岛素治疗（insulin therapy）实现安全、有效的血糖控制（glycemic control, GC）被证明难以持续实现。一种成功
危重患者经常发生应激性高血糖（stress-induced hyperglycemia），导致发病率和死亡率增加。仅通过胰岛素治疗（insulin therapy）实现安全、有效的血糖控制（glycemic control, GC）被证明难以持续实现。一种成功的个性化、基于模型的GC系统通过同时调节营养（nutrition）和胰岛素来控制血糖水平，从而克服了这一问题。然而，没有其他已发表的协议采取这种方法。因此，出现了一个问题：两种控制输入是否都是安全有效地达到正常血糖（normoglycemia）所必需的？
这项工作使用了一个经过充分验证的代谢系统模型（metabolic system model），展示了非线性胰岛素饱和动力学（nonlinear insulin saturation dynamics）以及胰岛素敏感性（insulin sensitivity, SI）与营养和胰岛素输入的相互作用如何共同要求在实现目标血糖水平的同时调节营养——从而有效地分析了血糖控制达到正常血糖的能力。在此过程中，它还表明，在没有营养控制的情况下，胰岛素抵抗（insulin resistant）患者在理论上将无法被控制到给定的血糖水平，并推导了这种情况发生的数学条件。接下来，它推导了重症监护病房（intensive care unit, ICU）患者病情演变过程中常见的胰岛素敏感性变异性如何导致血糖水平变化；如果营养不受控制以允许更低的胰岛素剂量并从而减少血糖变异性范围，则高血糖和低血糖风险都会增加。该分析通过一个共享的可视化分析（visual analysis）进行了补充，以说明代谢动力学，从而提供更好的洞察和理解。
主要结果是一项以数学、临床和控制为中心的综述和分析，在评估正常血糖能够安全且持续实现的条件的背景下，研究了重症临床血糖控制问题。在数学上证明，当考虑非线性临床和生理限制时，使用营养调节（nutrition modulation）以及控制胰岛素对于所有患者实现安全有效的GC是必要的。这一主要结果不同于许多当前的临床实践和思考，也不同于在不考虑已知但常被忽视的非线性生理和临床限制的情况下进行的严格数学分析。
危重症患者常发生应激性高血糖，与死亡风险及不良预后相关。长期以来，血糖控制领域存在争议：几乎所有方案都难以避免低血糖和血糖变异性，而这两者均与死亡风险增加相关。近年分析表明，幸存者与未幸存者的血糖控制难度并无差异，提示死亡与低血糖、高变异性的关联更可能源于血糖控制不佳而非疾病严重程度本身，因而对所有患者实现同等安全有效控制成为可能。个性化基于模型的血糖控制系统以数字双生模型为核心，利用患者特异性胰岛素敏感性参数指导治疗。然而，除STAR协议外，几乎所有已发表方案都只调节胰岛素而不控制营养输入，尽管营养是重症监护病房中第二代谢控制输入。因此，证明控制营养的必要性，对统一血糖控制临床思路至关重要。
J. Geoffrey Chase、Marie Seret、Vincent Uyttendaele、Jennifer L. Knopp、Helen Shannon与Thomas Desaive在《Annual Reviews in Control》发表综述与分析。研究人员利用经验证的ICING代谢系统模型，通过稳态分析数学证明：在非线性胰岛素饱和与胰岛素抵抗条件下，必须同时控制胰岛素与营养，方能安全有效地达到并维持正常血糖。该结论挑战了当前仅依赖胰岛素的临床实践，但被STAR方案在数百名患者中的临床结果所支持。
研究人员以ICING生理模型作为代谢数字双生，该模型已在STAR协议的成人重症监护病房与新生儿重症监护病房应用、胰岛素敏感性测试及虚拟患者设计中获得验证。研究令血糖、血浆胰岛素、间质胰岛素与营养输入的导数等于零，求解稳态值，并将模型简化为血糖变化方程，忽略非胰岛素介导摄取项。随后通过稳态分析与互补的机制性图形示意推导胰岛素饱和上限、胰岛素敏感性变异对稳态血糖的影响及风险剂量选择；并借助随机模型评估未来变异性。样本队列来源为STAR协议在成人重症监护病房与早产儿新生儿重症监护病房的临床应用数据。
平衡问题：研究人员通过稳态方程推导发现，有效胰岛素存在饱和上限，在成人中约对应6-8 U/h的输注速率。胰岛素未饱和时，胰岛素与营养可成比例增加以维持同一稳态血糖；但达到饱和后，任何额外营养输入都会使血糖升高。由此得到患者特异性、时变的最大营养输入率，超出该值即发生高血糖，因此低胰岛素敏感性患者必须调节营养。
变异性问题：研究发现，胰岛素敏感性变化会引起稳态血糖相应变化：胰岛素敏感性升高血糖下降，胰岛素敏感性降低血糖上升。为应对该风险，应将营养控制至较低水平，使所需胰岛素剂量既不饱和，又能在胰岛素敏感性下降时避免高血糖、胰岛素敏感性升高时避免低血糖。降低营养可减少胰岛素需求，从而缩小胰岛素敏感性变异性引起的血糖波动。
总结与可达血糖状态：研究总结得出，当且仅当去除多余血糖所需胰岛素未饱和时，营养可增至任意水平；胰岛素饱和意味着胰岛素介导葡萄糖摄取存在上限；胰岛素敏感性越低，可维持正常血糖的总营养量越低；较低胰岛素剂量可缓解胰岛素敏感性变异性风险，但需相应较低营养。胰岛素饱和与胰岛素敏感性可限制重症血糖控制中的可达正常血糖状态，除非将营养调节纳入控制输入。
讨论部分指出，低胰岛素敏感性和/或高胰岛素剂量时必须控制营养以维持目标血糖，以解释胰岛素饱和；该效应是患者特异性和时变的。入住重症监护病房最初数日胰岛素抵抗与变异性最大，低血糖及高变异性事件集中于此，且与死亡率相关。内源性葡萄糖产生在患者住院期间可变化2-3倍，相当于额外外源营养输入，进一步从数学上支持控制营养输入。准静态分析可扩展至动态方程；该系统为过阻尼系统，不存在分叉或局部稳定性风险。研究结论部分翻译如下：研究表明，对于至少部分患者、部分时间，必须同时控制胰岛素与营养给药，方能确保正常血糖成为基于模型的血糖控制的可达状态；单纯依赖胰岛素无法一致、安全、有效地控制所有患者，这也解释了为何许多方案未能实现目标。作者进一步指出，数字双生可在连续血糖监测与输注泵自动化基础上实现血糖控制的完全自动化，尽管连续血糖监测精度与输注泵自动化在重症监护病房与新生儿重症监护病房中仍面临监管与技术障碍。
