PD-(L)1×VEGF双特异性抗体在实体瘤中的临床进展：2026年ASCO年会试验更新

《Journal of Hematology & Oncology》：PD-(L)1×VEGF bispecific antibodies in solid tumors: clinical trial updates from ASCO 2026

　　

专业摘要翻译 PD-(L)1×VEGF双特异性抗体（bispecific antibodies, BsAbs）将免疫检查点阻断与VEGF抑制整合于单一分子中，为克服血管生成相关的免疫耐药提供了潜在策略。在2026年ASCO年会上，随机III期HARMONi-6试验显示，依沃西单抗（ivonescimab）联合化疗对比替雷利珠单抗（tislelizumab）联合化疗，在既往未经治疗的晚期鳞状非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中展现了总生存期（overall survival, OS）获益，将生存证据扩展至以活性PD-1为基础的一线对照方案。pumitamig、SSGJ-707和HB0025的探索性II期研究在一线NSCLC中报告了令人鼓舞的活性，而IMM2510及基于依沃西单抗的方案在既往免疫治疗后的I期和II期研究中显示了活性。较小的探索性研究还报告了在围手术期头颈癌、结直肠癌、子宫内膜癌和黏膜黑色素瘤中的活性。总体而言，这些发现凸显了PD-(L)1×VEGF双特异性抗体的临床潜力，其中一线鳞状NSCLC的证据最为充分，更广泛的应用仍属假设生成性质。未来开发应优先关注预测性生物标志物、耐药机制、最佳治疗序贯，以及免疫相关和VEGF相关毒性的审慎评估。

论文解读

一、研究背景与目的

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已重塑多种实体瘤的治疗格局，然而耐药仍是重大挑战。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）除促进血管生成外，还通过破坏肿瘤脉管系统、限制免疫细胞浸润而参与免疫逃逸，这为联合程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）或程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）与VEGF阻断提供了强有力的理论依据。双特异性抗体（bispecific antibodies, BsAbs）共靶向PD-1或PD-L1与VEGF，将两种活性整合于单一分子中，有望将免疫再激活与血管正常化及协调的双靶点参与相结合。这些PD-(L)1×VEGF BsAbs在检查点靶向方面存在差异，PD-1阻断还同时干扰PD-L2信号传导；在VEGF特异性方面，范围从VEGF-A选择性结合到VEGFR1来源的配体陷阱。依沃西单抗的临床前研究进一步证明了PD-1与VEGF-A之间的协同合作结合，即任一靶点的参与均增强对另一靶点的结合，并强化对两条通路的阻断。基于上述背景，研究人员系统总结了2026年ASCO年会上报告的PD-(L)1×VEGF BsAbs前瞻性研究，以评估该新兴治疗类别在多种实体瘤中的疗效证据。该论文发表于《Journal of Hematology》。

二、主要技术方法

研究人员汇总分析了2026年ASCO年会上报告的前瞻性临床研究，包括随机III期试验（HARMONi-6）、多个II期探索性研究（pumitamig的ROSETTA Lung-02队列、SSGJ-707、HB0025、依沃西单抗联合方案）以及I期和Ib期研究（IMM2510、依沃西单抗联合阿昔替尼）。纳入标准为报告了疗效结局的前瞻性研究，排除回顾性研究、真实世界研究和无疗效数据的进行中试验。研究覆盖的瘤种包括非小细胞肺癌（鳞状和非鳞状）、小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、转移性结直肠癌、子宫内膜癌和黏膜黑色素瘤。主要疗效指标包括客观缓解率（objective response rate, ORR）、中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）、中位总生存期（OS）、病理完全缓解率（pathologic complete response rate, pCR率）和缓解持续时间（duration of response, DoR）。

三、研究结果

一线NSCLC的进展

III期HARMONI-6试验将随机OS证据扩展至一线治疗领域，以替雷利珠单抗联合化疗作为活性PD-1对照。在532例既往未经治疗的晚期鳞状NSCLC患者中，依沃西单抗（PD-1×VEGF-A）联合化疗显著改善中位OS，对比替雷利珠单抗联合化疗为27.9个月对23.7个月（风险比[hazard ratio, HR] 0.66；95%置信区间[confidence interval, CI] 0.50–0.87；单侧P = 0.0017），且无新的安全性信号。探索性II期研究进一步扩展至其他药物：全球II期ROSETTA Lung-02队列中，pumitamig（PD-L1×VEGF-A）联合化疗的确认ORR为52.5%；SSGJ-707（PD-1×VEGF-A）单药在PD-L1肿瘤比例评分≥1%的10 mg/kg队列中ORR为67.6%（95% CI 49.5–82.6%），中位PFS为12.4个月；HB0025（PD-L1×VEGF）联合化疗在鳞状和非鳞状疾病中分别获得84.5%和65.6%的ORR。观察到≥3级VEGF相关毒性，4.8%的患者因治疗相关不良事件停用HB0025，1.6%发生治疗相关死亡。这些数据提示PD-(L)1×VEGF BsAbs可能扩展NSCLC一线治疗选择。

既往治疗肺癌中的活性

在IMM2510（PD-L1×VEGF）单药治疗免疫治疗过的鳞状NSCLC的I期研究中，22例可评估患者的ORR为27.3%，中位DoR为11.1个月，中位PFS为9.4个月。在II期水平上，依沃西单抗联合脂质体伊立替康在60例一线化疗免疫治疗后进展的小细胞肺癌（small-cell lung cancer, SCLC）患者中获得61.7%（95% CI 48.2–73.9%）的ORR和9.8个月的中位PFS。两组≥3级治疗相关不良事件发生率分别为37.5%和26.7%，无治疗相关死亡。这些早期单臂发现提示在既往检查点抑制后仍存在潜在活性，包括治疗选择有限的SCLC。

肺癌之外的扩展

探索性II期研究显示，30例接受新辅助依沃西单抗联合化疗的头颈鳞状细胞癌切除患者pCR率为50.0%；依沃西单抗联合mFOLFOX6在转移性结直肠癌一线治疗中，各剂量队列ORR均为70.8%，疾病控制率100%；SSGJ-707联合化疗在子宫内膜癌两个剂量队列中ORR分别为85.7%和80.0%。Ib期依沃西单抗联合阿昔替尼在黏膜黑色素瘤中获得35.7%的ORR和8.7个月的中位PFS。这些假设生成性发现提示围手术期及相对免疫治疗不敏感的瘤种值得进一步研究。

四、讨论与结论

综合来看，ASCO 2026数据将PD-(L)1×VEGF BsAbs定位为新兴治疗类别，目前最成熟的证据集中于NSCLC。HARMONi-6为一线鳞状NSCLC提供了随机III期支持，而其他实体瘤的证据仍主要为探索性和假设生成性。双特异性抗体形式是否较传统PD-(L)1联合抗血管生成组合提供临床意义上的优势仍未解决。未来开发应聚焦于预测性生物标志物、耐药机制、最佳治疗序贯，以及免疫和VEGF通路联合抑制的安全性特征。研究结论为：PD-(L)1×VEGF双特异性抗体在实体瘤中展现出临床潜力，其中一线鳞状NSCLC的证据最为充分，更广泛的应用仍需进一步验证，未来开发应优先关注生物标志物、耐药机制、治疗序贯和安全性评估。