急性缺血性卒中再灌注治疗后DWI病灶反转与白质高信号及脑微出血的关联研究

《Neurological Research and Practice》：Diffusion-weighted imaging reversal after reperfusion therapy in acute ischemic stroke: associations with white matter hyperintensities and cerebral microbleeds

　　

背景：白质高信号（WMH）和脑微出血（CMBs）是慢性小血管脑损伤的常见MRI标志物，并与缺血性卒中后不良结局相关。然而，这些标志物是否影响再灌注治疗后早期缺血组织可逆性仍不清楚。因此，研究人员探讨其与弥散加权成像（DWI）病灶反转、出血并发症及MRI引导再灌注治疗后短期功能结局的关联。方法：在这项回顾性单中心研究中，连续纳入接受MRI引导静脉溶栓、伴或不伴额外机械取栓的急性缺血性卒中患者。根据机构方案，计划于治疗后24 ± 6 h进行随访MRI，以评估DWI病灶演变、WMH体积和CMBs。DWI反转定义为基线DWI病灶体积减少≥25%。采用多变量回归分析识别DWI反转、脑出血（ICH）和出院时功能结局的预测因素。结果：在345例患者中（中位年龄74岁[IQR 63–82]，女性48.1%），45例（13%）额外接受机械取栓。76例（22.0%）发生DWI反转，且与基线WMH体积、CMBs、初始梗死体积、治疗方式或溶栓时间窗无关联。较高基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）和改良Rankin量表（mRS）评分与DWI反转几率降低相关，而高胆固醇血症与DWI反转几率增加独立相关。研究人员未发现WMH负荷或CMB存在与ICH相关或与功能结局独立相关的证据。14例（4.1%）在随访MRI出现新发CMBs。结论：在该队列中，研究人员未发现基线WMH体积或CMB存在与再灌注治疗后早期DWI病灶反转或出血并发症相关的证据。这些发现未提供证据表明这两种慢性MRI标志物是早期梗死组织可逆性的主要决定因素。有必要开展纳入全面小血管病表型分析和长期随访的更大规模多中心研究。

研究背景与目的：缺血性卒中占全部卒中的87%。静脉溶栓是急性卒中治疗中已确立且符合指南的组成部分。多数影像学急性卒中研究依赖计算机体层摄影（CT），因急诊可广泛获得；而弥散加权成像（DWI）磁共振成像（MRI）被认为是检测急性缺血性卒中及白质变化最敏感的影像 modality。脑小血管病（CSVD）指影响最小脑血管的一组血管疾病，由多种病理机制引起，在老年人中患病率增加，可表现为卒中、认知障碍、步态障碍、尿失禁、抑郁及行为障碍。CSVD相关脑内血管损伤不能由CT或MRI直接检测，但可通过脑微出血（CMBs）和白质高信号（WMH）等MRI特征分析。由于方法学限制，关于脑微血管病对阿替普酶静脉溶栓安全性和疗效影响的研究有限，既往脑影像多采用初始CT，CSVD分析仅偶尔进行。综述和meta分析提示，存在至少一个CSVD MRI标志物的患者溶栓后症状性颅内出血（sICH）风险约为无CSVD证据者的2.4倍。CMBs与sICH和卒中的关系报道最多，WMH分析较少。尽管CMBs增加sICH和不良功能结局概率，有限数量CMBs本身通常不视为溶栓禁忌，但当前ESO建议高CMB负荷（>10）且卒中发作4.5 h内避免静脉溶栓。近期研究显示溶栓（伴或不伴取栓）可缩小半暗带，DEFUSE2登记显示识别并挽救半暗带的卒中患者结局良好。DWI细胞毒性水肿的可逆性已有报道，且接受溶栓的缺血性卒中患者DWI病灶体积可逆性比未溶栓者更常见。成功大血管再通不一定导致完全组织再灌注，持续微血管无复流和缺血/再灌注损伤可限制组织恢复。因此，研究人员利用高度标准化的序贯MRI数据，在急性缺血性卒中接受静脉溶栓伴或不伴额外取栓患者中研究DWI病灶可逆性；队列不限于小血管闭塞所致卒中，WMH和CMBs作为慢性背景MRI标志物评估，探讨WMH负荷和CMB存在与DWI反转及次要结局出血并发症和短期功能结局的关联。

关键技术方法：德国乌尔姆大学医院神经内科2011—2021年回顾性单中心队列，连续纳入345例急性缺血性卒中接受MRI引导静脉溶栓（阿替普酶0.9 mg/kg）患者，其中45例附加机械取栓；按机构标准操作程序计划治疗后24 ± 6 h随访MRI。基线及随访评估T2fl2D、T2TIRM和DWI；用图像归档与通信系统（PACS）保障图像质量，数字成像与通信医学（DICOM）存储，Tensor Imaging and Fiber Tracking（TIFT）软件三维体积测量，AC-PC线校正；半自动分割DWI高信号/ADC低信号急性缺血灶及WMH，CMBs按神经影像血管变化报告标准（STRIVE）和脑微出血观察量表（BOMBS）评估；DWI反转预先定义为总DWI病灶体积较基线减少≥25%；30例双评者一致性用Bland-Altman分析、组内相关系数（ICC）和Lin一致性相关系数（CCC）评价；多变量logistic回归分析预测因素，并进行≥50%阈值敏感性分析、血管区域分层/Mantel–Haenszel分析、TOAST分型比较及他汀混杂分析。

研究结果：患者特征：通过回顾性队列描述，345例中45例（13%）接受取栓，中位年龄74岁（IQR 63–82），女性166例（48.1%），两次MRI中位间隔23.02 h（IQR 18.02–26.18）；DWI体积测量一致性高，ICC（2,1）为0.993（95% CI 0.984–0.997），CCC为0.992（95% CI 0.983–0.996）。心血管危险因素：通过Kruskal-Wallis检验及Dunn事后检验，无心血管危险因素者初始WMH体积显著低于有1、2、3、4、5个危险因素者（p分别0.012、0.013、<0.001、0.003、0.002），1—5个危险因素组间无显著差异；Spearman相关显示危险因素数量与初始WMH体积弱相关（ρ=0.23，p<0.001）。DWI反转：通过体积测量，76例（22.0%）发生DWI反转，中位反转体积879.9 mm³；单变量logistic回归显示DWI反转与基线WMH体积（每mm³ OR 0.99999，95% CI 0.9999–1.00004，p=0.780）、CMB存在（OR 0.73，95% CI 0.29–1.84，p=0.506）、初始梗死体积、溶栓时间窗无显著关联；取栓较单纯溶栓呈DWI反转较少趋势但未达统计学意义（OR 0.40，95% CI 0.15–1.06，p=0.066）；血管区域分层敏感性分析中，ICA/MCA/ACA卒中亚组取栓联合溶栓者DWI反转5/39（12.8%），单纯溶栓者49/197（24.9%），Mantel–Haenszel校正血管区域OR 0.38（95% CI 0.14–1.01），Breslow–Day p=0.70；较高NIHSS（OR 0.94，95% CI 0.88–1.00，p=0.044）和入院mRS（OR 0.81，95% CI 0.67–0.98，p=0.030）与DWI反转几率降低相关；多变量模型中高胆固醇血症与DWI反转增加独立相关（OR 2.91，95% CI 1.60–5.28，p<0.001，Bonferroni校正p=0.002），调整他汀使用后仍持续（OR 3.14，95% CI 1.69–5.85，p<0.001），他汀使用本身无独立关联（OR 0.86，p=0.64）；TOAST各病因型DWI反转率无差异（大动脉粥样硬化25.3%、心源性栓塞18.4%、小血管闭塞23.7%、其他明确病因23.1%、不明病因23.9%，Fisher精确检验p=0.737）。白质高信号与脑微出血：通过体积和量表评估，全队列基线WMH中位体积8148.2 mm³（IQR 3183.7–19,500.1），单纯溶栓与联合取栓组无显著差异（p=0.887）；31/341例（9.1%）基线有CMBs，其中16例仅1个CMB，15例>1个；14例（4.1%）随访出现新发CMBs，共17个新发CMBs，13个（76%）位于脑叶、4个（24%）位于深部；Mann-Whitney U检验显示WMH体积与DWI反转无显著差异（p=0.502），WMH体积与CMB存在无显著关联（p=0.088），CMB存在与DWI反转无显著关联（χ2检验p=0.406）；≥50%阈值敏感性分析中44/345例（12.8%）符合DWI反转，基线WMH体积与≥50%反转无关联（p=0.782），CMB者≥50%反转3/31（9.7%），无CMB者41/314（13.1%）（Fisher精确检验p=0.781）。24 h早期神经功能改善：通过24 h NIHSS评估，336/345例（97.4%）有数据；DWI反转者24 h NIHSS较低（中位1[IQR 0–3] vs. 2[IQR 1–6]，p=0.004）；早期神经功能改善（ENI）在DWI反转者44/73（60.3%）、无反转者130/263（49.4%）（p=0.101）；调整基线NIHSS和治疗方式后，DWI反转与ENI无独立关联（OR 1.54，95% CI 0.90–2.62，p=0.112）。功能结局：通过出院mRS评估，中位住院8天（IQR 4–13）；出院时136例（39.4%）mRS 3—5，3例（0.9%）死亡（mRS 6），mRS 3—6定义为不良功能结局；单变量logistic回归显示较高WMH体积与不良结局相关（每mm³ OR 1.000024，95% CI 1.000008–1.000039，p=0.002），较大基线DWI病灶体积与不良结局概率较高相关（每mm³ OR 1.00003，95% CI 1.000007–1.000057，p=0.012），DWI反转与不良结局风险较低相关（OR 0.41，95% CI 0.23–0.73，p=0.003），CMB与功能结局无关联（Mann-Whitney U检验p=0.572）；多变量模型中仅较高基线NIHSS独立与不良结局相关（OR 1.13，95% CI 1.05–1.21，p=0.001，Bonferroni校正p=0.007），DWI反转、WMH体积、基线DWI体积、治疗方式和ICH未独立相关。脑出血：通过Heidelberg出血分类评估，21例（6.1%）发生ICH，其中5例（1.4%）sICH，2例sICH致死；单变量分析中较高入院NIHSS、附加取栓、较大基线DWI高信号病灶体积和入院时抗凝治疗与ICH风险增加相关；调整后联合溶栓和取栓仍与ICH相关（OR 7.73，95% CI 2.40–24.97，p<0.001，校正p=0.004）；未发现基线CMB存在或WMH体积与ICH独立相关的证据，因出血事件少尤其sICH仅5例，阴性发现需谨慎解释。

讨论与结论：作者讨论指出，DWI反转约见于五分之一患者，但未发现其与WMH负荷或CMB存在相关的证据；同样未发现这两种标志物与ICH并发症或出院功能结局独立相关的证据。DWI反转在单变量中与较好功能结局相关，但调整临床协变量后关联消失，而基线卒中严重度仍与结局独立相关。DWI反转曾被描述为成功再灌注后早期组织恢复的影像标志，但报告频率受患者选择、治疗策略、影像间隔和反转定义影响；本队列22%处于既往报告范围。DWI病灶传统上被视为不可逆梗死，但越来越多证据提示部分弥散异常在足够早期再灌注时反映潜在可挽救组织；因此DWI反转不应解释为完全组织恢复，而应视为缺血损伤部分反转的影像相关物。DWI反转与功能结局无独立关联，支持其反映有利的初始卒中特征而非神经恢复独立决定因素。作者原假设慢性小血管脑损伤可能因内皮功能障碍、脑血管调节受损和脑血流减少而影响组织可逆性，但本队列未发现WMH负荷或CMB存在与DWI反转相关，提示这些结构MRI标志物不是早期组织可逆性的主要决定因素；再灌注时间、侧支循环和大血管血流恢复等急性因素可能更相关。常规结构MRI标志物也可能不完全反映急性缺血期间功能微循环储备。WMH和CMBs既往与缺血性卒中后结局相关，但其与早期梗死组织可逆性的关系仍未完全明确；近期证据提示WMH预后相关性可能不仅取决于总负荷，还取决于空间分布和相关结构网络损伤。本队列未发现WMH负荷或CMB存在与DWI反转相关，≥50%阈值敏感性分析结果亦不变。卒中机制可能影响病灶特征和组织演变，但本队列TOAST各病因型DWI反转率无可检测差异；该阴性发现不排除卒中病因的机制效应，尤其各病因组存在异质性和样本量限制。高胆固醇血症与DWI反转增加独立相关属探索性发现，应谨慎解释，不应视为直接生物学效应证据；调整他汀预处理未实质改变关联，他汀预处理本身无关联，但缺乏他汀类型、剂量、疗程和其他降脂治疗信息，残余混杂仍可能存在，该观察需独立确认。再灌注治疗后新发CMBs见于4.1%，与既往德国卒中队列报告一致；既往有CMBs者更常出现额外微出血，多数新发病灶呈脑叶分布，与Braemswig等观察研究一致；该模式在部分患者中可能与脑淀粉样血管病相容，但本队列未记录可能或很可能脑淀粉样血管病诊断。既往meta分析报告既往CMBs者静脉溶栓后ICH风险增加，回顾性多中心研究亦提示较高CMB负荷增加溶栓后出血风险；本队列未发现基线CMB存在或WMH负荷与出血并发症相关，但基线CMBs仅31例、sICH仅5例，不能解释为CMBs或WMH不增加出血风险的证据，事件数少显著限制统计效能。基线卒中严重度仍独立与出院功能结局相关，与既往结局研究一致；本发现应解释为WMH和CMBs在该队列中额外预后信息有限，而非慢性小血管病理与缺血性卒中后恢复无关。研究优势包括标准化序贯MRI方案，可在可比时间点评估缺血病灶体积时间变化；WMH和梗死体积半自动分割实现定量评估，较纯视觉评分精度更高、观察者间变异更低。局限包括回顾性单中心设计限制因果推断和推广性；纳入要求技术合格的基线和随访MRI，可能引入选择偏倚，排除病例虽可识别但可靠患者层面比较所需临床变量未系统可得，选择偏倚方向和幅度无法量化；卒中前mRS未系统记录，既往残疾不能纳入结局分析；随访影像时间变异可能影响DWI反转测量；定义基于总病灶体积变化而非体素配准，不能区分短暂与持续组织水平反转，尽管≥50%敏感性分析对WMH和CMBs结果相似，小病灶测量变异仍相关；灌注成像未常规获得；功能结局为出院时而非90天；取栓患者、基线CMBs患者和出血事件数量相对较少限制统计效能；腔隙、扩大的血管周围间隙和皮质表面铁沉积等额外MRI特征超出分析范围，发现不应解释为对总CSVD负荷的评估。结论翻译：在该队列中，研究人员未发现基线白质高信号体积或脑微出血存在与再灌注治疗后早期DWI病灶反转相关的证据；这些发现应解释为特定于所评估的MRI标志物，而非总体脑小血管病负荷。