尿甲羟戊酸分析筛查甲羟戊酸激酶缺乏症的诊断准确性与样本采集策略研究

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Urinary mevalonate excretion: a specific and sensitive screening test for mevalonate kinase deficiency

摘要

背景

尿甲羟戊酸（MVA）分析是一种用于筛查反复发热儿童中甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）的实用检测方法。我们评估了其诊断准确性、取样和样本处理对检测结果的影响，以及发热期和非发热期MVA浓度的变化情况，同时考虑了尿样采集的可行性。

方法

回顾性分析了2004年1月至2025年7月期间所有进行的尿MVA检测案例；前瞻性采样实验共纳入12名基因确诊的MKD患者。通过仅使用连续三次尿液样本合并后的结果，在样本水平和患者水平上评估了诊断准确性。基因确诊的病例分别与临床和/或基因阴性的对照组进行了比较，同时也与MVK阴性的对照组进行了对比。

结果

数据集包含来自2,520名患者的3,606份样本；在22名患者的描述性队列中，153/162份样本检测结果为MVA阳性。12名基因确诊患者的70份样本呈阳性，而306名临床/基因对照组患者的308份样本呈阴性，观察到的敏感性为100%（95%置信区间94.9–100.0），特异性也为100%（95%置信区间98.8–100.0）。基因参考值和患者水平的估计值同样为100%，尽管基于仅12例患者的敏感性置信区间较宽（95%置信区间73.5–100.0）。由于基因检测具有选择性，因此应将100%的诊断准确性结果谨慎解读，并结合该队列的特征进行分析。在单例患者的实验中，样本处理方式对检测结果没有显著影响（p = 0.008），而采样类型对发热期间的MVA浓度没有显著影响。不同患者之间的MVA浓度存在较大差异，发热期间的浓度高于非发热期（p < 0.001），且连续样本间的浓度变化没有明显的时间规律性。

结论

使用三部分尿液样本合并的标准化检测方法在我们的队列中证明了其作为MKD筛查方法的可靠性和成本效益。这种采样方式比24小时连续收集尿液更为便捷，特别是对于儿童患者而言，具有较高的诊断准确性。尽管如此，仍需要在更大规模且验证了基因信息的队列中进行进一步确认。发热期间的MVA浓度高于非发热期，但在个体内部和不同个体之间存在显著差异。适当的样本前处理非常重要，尤其是在浓度接近检测限值时。如果临床怀疑MKD存在，即使尿MVA检测结果为阴性，也应进行MVK基因检测。