台湾老年男性骨质疏松-骨折悖论：骨质疏松患病率较低但脆性骨折负担相当

《Archives of Osteoporosis》：The osteoporosis–fracture paradox in older Taiwanese men: lower osteoporosis prevalence but comparable fragility fracture burden

　　

摘要 概述 尽管老年男性骨质疏松患病率显著低于同龄女性，但其脆性骨折负担相对相当，表明骨质疏松患病率与骨折负担之间存在显著分离。目的 虽然骨质疏松在男性中较女性少见，但男性脆性骨折伴随显著的发病率及骨折后死亡率。骨质疏松患病率较低是否转化为成比例的较低骨折负担仍不明确。研究人员比较了年龄匹配的台湾男性和女性之间骨质疏松和脆性骨折的患病率。方法 本回顾性队列研究评估了2021年至2023年间接受临床双能X射线吸收测定法（DXA）检查的2093名男性，其中2031名符合纳入标准，并与通过1：1最近邻匹配选取的2031名年龄匹配女性进行比较。骨质疏松定义为腰椎、股骨颈和/或全髋T值≤?2.5。椎体骨折和髋部骨折通过X线片和电子病历识别。多因素logistic回归确定骨折的独立预测因素。结果 男性骨质疏松患病率约为女性的一半（32.4% vs. 51.4%；P < 0.001）。相反，椎体骨折患病率在两性间相当（22.7% vs. 22.8%；P = 0.940），髋部骨折患病率在两性间无显著差异（6.1% vs. 5.0%；P = 0.150）。在敏感性分析中，男性中重度（Genant分级≥2级）椎体骨折患病率显著更高（16.9% vs. 12.3%；P < 0.001）。在调整年龄、体质指数和骨质疏松后，男性性别仍与椎体骨折和髋部骨折独立相关。结论 台湾老年男性骨质疏松患病率显著低于年龄匹配女性，但脆性骨折负担相对相当。这些发现表明老年男性中骨质疏松患病率与脆性骨折负担之间存在显著分离，并强调了整合骨密度（BMD）与临床危险因素进行综合骨折风险评估的重要性。

研究背景：骨质疏松症是全球重大公共卫生问题，影响超过2亿人，伴随显著发病率、死亡率、独立性丧失和医疗支出。尽管历史上被视为主要影响绝经后女性的疾病，男性骨质疏松 increasingly 被认识为重要公共卫生问题。约五分之一50岁以上男性一生中将发生骨质疏松性骨折，尽管男性骨质疏松患病率显著低于女性，但男性占所有脆性骨折的25–40%。更重要的是，男性髋部骨折后死亡率更高、残疾更重、功能恢复更差，凸显男性骨质疏松的临床负担。男性骨质疏松患病率较低主要归因于骨骼发育和衰老的生物学差异：男性通常达到更高峰值骨量、更大骨骼尺寸，且因无绝经相关激素骤变而骨丢失速率较慢。然而，男性骨质疏松仍显著漏诊和治疗不足，许多患者直至发生脆性骨折后才被诊断。尽管抗骨质疏松治疗有效减少男性椎体和非椎体骨折，但治疗率仍然很低。当前国际指南建议整合骨密度（BMD）与临床危险因素，并提倡对70岁及以上男性或具有重大临床危险因素的较年轻男性进行常规DXA筛查。这些建议最近得到亚太共识和REMBO试验的强化，后者证明系统性远程骨骼健康服务显著提高了高危男性的骨质疏松检测和治疗启动。尽管有这些进展，一个重要的流行病学悖论仍然存在：大型人群研究表明男性骨质疏松患病率显著低于女性，但脆性骨折的性别差异远不那麼明显。中国骨质疏松患病率研究、亚太人群系统综述、近期韩国全国数据和丹麦全国骨质疏松队列试验环境（NOCTE）一致证明男性骨质疏松患病率相对较低，而人群证据表明脆性骨折负担巨大。同样，研究人员先前在台湾女性中的研究证明老年女性中骨质疏松和脆性骨折负担相当大，强调亚洲人群骨骼脆性的重大公共卫生影响。总之，这些发现表明仅骨质疏松患病率不能完全表征老年男性的骨折负担。除骨密度外，骨折易感性不能仅由面积BMD完全解释。骨骨质疏松男性研究（MrOS）的前瞻性数据证明近端股骨BMD强烈预测老年男性髋部和非椎体骨折。Alarkawi等进一步表明腰椎BMD在髋部BMD之外提供增量骨折预测，而Leslie等证明骨骼密度的区域变异在常规骨质疏松分类之外提供临床有意义的骨折信息。与这些观察一致，研究人员近期对4000多名台湾绝经后女性的研究表明，脊柱-髋部BMD不一致与显著不同的骨折负担相关，尽管髋部BMD相似。此外，FNIH-ASBMR-SABRE合作的汇总分析确认骨折风险在基线BMD谱上连续增加，而非仅限于骨质疏松阈值以下。总之，这些观察表明骨折易感性反映骨密度、区域骨骼变异和其他骨骼脆性决定因素的综合影响，而非仅骨质疏松的存在或缺失。然而，相对较少的研究直接比较同一医疗系统内使用相同DXA方案检查的年龄匹配男女之间的骨质疏松患病率和脆性骨折负担。大多数现有证据来自全国调查或社区队列，在年龄分布、种族、转诊模式和影像方法方面存在显著差异，限制了性别间的直接比较。因此，男性骨质疏松患病率显著较低是否转化为成比例的较低脆性骨折负担仍不确定。因此，研究人员在台湾大型医院队列中进行了年龄匹配比较，比较接受常规临床DXA检查的男女之间骨质疏松患病率和脆性骨折负担。骨质疏松根据当前国际诊断标准使用腰椎、股骨颈和全髋DXA测量定义。研究人员进一步使用多因素logistic回归评估性别、年龄、体质指数和骨质疏松与椎体骨折和髋部骨折的独立关联。研究人员假设，尽管骨质疏松患病率显著较低，老年男性将表现出与年龄匹配女性相当的脆性骨折负担。研究人员开展了什么研究，得出什么结论，有什么重要意义：本回顾性年龄匹配队列研究在台湾卫生福利部桃园总医院进行。从机构DXA数据库中回顾性识别2021年1月至2023年12月间通过门诊护理接受DXA的50–103岁连续男性。DXA检查用于健康筛查、骨质疏松评估或脆性骨折后骨质疏松治疗评估。本研究纳入的男性接受了包括侧位胸腰椎X线摄影评估现患椎体骨折的骨骼健康评估方案。研究期间，2093名男性接受了常规DXA检查。排除人口学信息缺失（n=31）、腰椎和/或近端股骨DXA测量不可用（n=23）或图像质量不足无法分析（n=8）的参与者。应用这些纳入标准和排除后，最终分析队列包括2031名男性。随后使用该最终合格男性队列进行最近邻匹配。女性从先前建立的机构DXA数据库中使用1：1最近邻年龄匹配无放回选取，每名男性匹配年龄最接近的女性，产生2031名参与者的年龄匹配女性队列。研究方案经台湾卫生福利部桃园总医院机构审查委员会批准（批准号TYGH114057）。由于回顾性研究设计和去标识化临床数据的使用，书面知情同意要求被豁免。研究人员得出以下主要发现：第一，尽管年龄分布相同，男性骨质疏松患病率显著低于女性。第二，两性间椎体骨折和髋部骨折患病率差异远小于骨质疏松患病率差异，揭示男性中骨质疏松与脆性骨折负担之间的显著分离。第三，在调整年龄、体质指数（BMI）和骨质疏松后，男性性别仍与椎体骨折和髋部骨折独立相关。总之，这些发现证明老年男性中骨质疏松患病率与脆性骨折负担之间存在显著分离，并强化了整合BMD与更广泛临床危险因素的骨折风险评估策略的必要性。重要意义：这些发现表明骨折负担并不与骨质疏松患病率直接成比例，并提示骨骼脆性的重要决定因素超越常规DXA分类。此观察在将骨质疏松诊断定义扩展至包括股骨颈后仍持续存在。此外，当分析限制于中重度椎体骨折（Genant分级≥2级）时，男性表现出显著高于年龄匹配女性的患病率，尽管其骨质疏松患病率显著较低，提示临床重要椎体骨折在老年男性中可能被低估。研究结果支持对老年男性更积极的骨质疏松筛查方法，并为扩大病例发现和早期循证治疗提供额外流行病学证据。

关键技术方法：本研究为回顾性年龄匹配队列研究，样本来源为台湾卫生福利部桃园总医院2021年1月至2023年12月间接受临床DXA检查的连续男性（n=2031）及通过1：1最近邻年龄匹配无放回选取的2031名女性。骨密度测量使用Lunar Prodigy densitometer（GE Healthcare，Fairfield，CT，USA）测定腰椎（L1–L4）和双侧近端股骨BMD，T值依据2023 ISCD官方立场生成。骨质疏松定义为腰椎、股骨颈和/或全髋T值≤?2.5。椎体骨折通过侧位胸腰椎X线片（Toshiba MRAD-A50S数字X线摄影系统）按Genant半定量法分级评估，髋部骨折通过骨盆X线片和临床记录确认。所有脆性骨折由两名对DXA结果设盲的委员会认证骨科外科医生独立审查。统计分析使用Python（版本3.10）及statsmodels和SciPy库，采用独立样本t检验和Pearson卡方检验进行组间比较，多因素logistic回归识别骨折独立预测因素，并计算调整比值比（ORs）和95%置信区间（CIs）。

研究结果：

研究人群：2021年1月至2023年12月间，共2093名男性在门诊接受DXA检查。排除人口学信息缺失（n=31）、腰椎和/或近端股骨DXA测量不可用（n=23）和图像质量不足（n=8）后，2031名男性纳入最终分析。通过最近邻匹配无放回从机构DXA数据库选取2031名女性组成1：1年龄匹配女性队列。

基线特征：由于年龄匹配，男女平均年龄相当。男性显著更高、更重且体质指数（BMI）更高（均P < 0.001）。男性所有测量骨骼部位骨密度一致更高，腰椎、股骨颈和全髋T值显著高于女性（均P < 0.001）。尽管具有这些更有利的人体测量特征和显著更高的腰椎、股骨颈和全髋BMD，男性并未表现出成比例的较低脆性骨折负担。椎体骨折和髋部骨折患病率在两性间相当。Genant椎体骨折分级的观察者间一致性为实质性（加权Cohen's κ=0.80）。这些发现表明男性显著较低的骨质疏松患病率未伴随相应较低的脆性骨折患病率。

骨质疏松患病率和年龄特异性分布：总体而言，男性骨质疏松检出率为32.4%，年龄匹配女性为51.4%（P < 0.001）。腰椎、股骨颈和全髋骨质疏松在男性中显著较女性少（均P < 0.001）。相反，椎体骨折和髋部骨折患病率在两性间相当。年龄分层分析表明两性中骨质疏松和脆性骨折患病率随年龄增长逐渐增加。在所有年龄组中，男性骨质疏松患病率一致低于年龄匹配女性。相反，椎体骨折和髋部骨折患病率在两性中随年龄逐渐增加，且性别间差异在所有年龄组中远小于骨质疏松观察到的差异。作为敏感性分析，中重度椎体骨折（Genant分级≥2级）单独评估。男性Genant分级≥2级椎体骨折患病率显著高于年龄匹配女性（16.9% vs. 12.3%；P < 0.001）。使用与主要椎体骨折模型相同协变量的多因素logistic回归证明男性性别、高龄、体质指数和骨质疏松仍与Genant分级≥2级椎体骨折独立相关。

多因素logistic回归分析：在模型1中，高龄与任何脆性骨折独立相关，而男性性别和BMI在调整后均与复合骨折结局无独立关联。在模型2和3中，高龄和骨质疏松与椎体骨折和髋部骨折均独立相关。在调整年龄、BMI和骨质疏松后，男性性别仍与椎体骨折和髋部骨折独立相关，而BMI与椎体骨折独立相关但与髋部骨折无关。探索性交互分析证明椎体骨折存在显著的性别×骨质疏松交互作用，但髋部骨折无此交互作用，提示骨质疏松与椎体骨折的关系在男女间不同，而与髋部骨折的关联在性别间似乎相似。

讨论部分总结：研究人员在这一年龄匹配DXA队列中确定了三个主要发现。第一，尽管年龄分布相同，男性骨质疏松患病率显著低于女性。第二，两性间椎体骨折和髋部骨折患病率差异远小于骨质疏松患病率差异，揭示男性中骨质疏松与脆性骨折负担之间的显著分离。第三，在调整年龄、BMI和骨质疏松后，男性性别仍与椎体骨折和髋部骨折独立相关。总之，这些发现证明老年男性中骨质疏松患病率与脆性骨折负担之间的显著分离，并强化了整合BMD与更广泛临床危险因素的骨折风险评估策略的必要性。研究结果与当代证据一致，证明男性骨质疏松仍是重要但未被充分认识的公共卫生问题。约五分之一50岁以上男性一生中将发生骨质疏松性骨折，男性占所有脆性骨折的25–40%，尽管骨质疏松患病率显著低于女性。此外，男性髋部骨折后死亡率和功能恢复更差，凸显该人群骨骼脆性的不成比例临床后果。本研究通过直接比较同一医疗系统内使用相同DXA方案检查的年龄匹配男女，扩展了先前流行病学观察。与先前研究一致，研究人员观察到男性骨质疏松患病率显著较低但脆性骨折负担相对相当。本研究的主要贡献是证明老年男性中骨质疏松-骨折悖论。尽管男性骨质疏松患病率显著低于年龄匹配女性，椎体骨折和髋部骨折患病率性别间差异远小得多。这种分离表明骨折负担并不与骨质疏松患病率直接成比例，并提示骨骼脆性的重要决定因素超越常规DXA分类。此解释与积累的证据一致，即骨折易感性反映多种决定因素而非仅骨质疏松。骨折风险评估应整合BMD与临床危险因素而非仅依赖T值阈值。大型队列研究同样证明骨折风险在BMD谱上连续增加而非仅限于符合骨质疏松阈值的个体。研究人员先前研究进一步证明脊柱-髋部BMD不一致的女性尽管髋部BMD相当但骨折负担显著不同，支持骨骼脆性反映区域骨骼异质性而非仅绝对骨密度的概念。总之，这些发现提供额外证据表明仅骨质疏松不能完全解释骨折易感性。重要的是，此观察在将骨质疏松诊断定义扩展至包括股骨颈后仍持续存在。此外，当分析限制于中重度椎体骨折（Genant分级≥2级）时，男性表现出显著高于年龄匹配女性的患病率，尽管其骨质疏松患病率显著较低，提示临床重要椎体骨折在老年男性中可能被低估。若干机制可能促成观察到的骨质疏松-骨折悖论。尽管BMD是骨折风险的主要决定因素，骨折易感性还受骨骼几何形态、年龄相关骨结构变化、跌倒、肌少症和其他DXA未捕获的临床危险因素影响。退行性变也可能影响老年人腰椎BMD测量，因为骨赘和其他退行性变可人为抬高面积BMD并促成明显的脊柱-髋部不一致。尽管根据ISCD建议从腰椎分析中排除了具有显著退行性异常的椎体，残余退行性效应不能完全排除。因此，具有相似DXA测量的个体可能表现出显著不同的骨折易感性。与这一概念一致，Alarkawi等证明腰椎BMD在股骨颈BMD之外提供增量骨折预测。同样，研究人员先前台湾研究证明脊柱-髋部BMD不一致与髋部BMD之外的骨折负担相关。总之，这些发现表明骨折风险反映骨骼和临床因素而非仅骨质疏松。未来整合DXA与先进骨骼影像和纵向骨折随访的前瞻性研究有必要更好地定义这一骨质疏松-骨折悖论的机制。研究人员多因素分析证明高龄、男性性别和骨质疏松与椎体骨折和髋部骨折均独立相关。这些发现与T值阈值不能完全捕获骨折风险的既定概念一致，并强化当前建议骨折风险评估应整合BMD与临床危险因素（如FRAX等工具所纳入），而非仅依赖骨质疏松。结合研究人员先前证明女性临床重要骨骼异质性的工作，这些发现提示骨折风险评估可能受益于考虑BMD与其他骨骼和临床危险因素，而非仅依赖T值阈值。探索性交互分析进一步提示骨质疏松与椎体骨折的关联可能因性别而异。尽管为探索性，这些发现值得进一步研究骨折易感性的性别特异性模式。从临床角度看，研究结果支持对老年男性更积极的骨质疏松筛查方法。尽管骨质疏松患病率显著较低，男性经历相对相当的椎体骨折和髋部骨折负担。由于现患椎体骨折强烈预测后续骨折，早期识别高危男性代表重要干预机会。结合REMBO试验和近期亚太共识，研究结果为扩大病例发现和老年男性早期循证治疗提供额外流行病学证据。本研究主要优势包括来自同一机构、使用相同DXA设备和标准化采集方案的年龄匹配男女队列，最小化BMD测量相关变异性。整个研究使用单台DXA机器确保图像采集和T值判定的一致性。单一医疗系统内直接比较使性别特异性差异的稳健评估成为可能。限制于Genant分级≥2级椎体骨折的敏感性分析和探索性交互分析进一步支持主要发现的稳健性。应承认若干局限性。第一，这是回顾性单中心研究，可能限制研究结果对其他人群和医疗环境的普适性。此外，男女可能因不同临床指征接受DXA。男性队列包括接受健康筛查的个体以及因骨质疏松评估或脆性骨折后治疗评估转诊的个体。尽管年龄匹配确保年龄分布相当且所有参与者来自同一机构，转诊偏倚不能排除，因为男性队列可能富集了基线骨质疏松或骨折风险高于女性的个体。第二，重要危险因素包括吸烟、饮酒、性腺功能减退、糖皮质激素暴露、跌倒、体力活动和其他继发性骨质疏松原因不可用，因此不能纳入多因素分析。第三，尽管所有参与者均有侧位脊柱X线片用于椎体骨折评估，放射学覆盖不均匀，一些检查限于下胸椎和腰椎。因此，上胸椎椎体骨折可能被低估，且X线片相对于DXA的时间未标准化。此外，因为骨折史从所有可用历史记录确定而无预设回顾间隔，可用回顾性文档的持续时间可能因参与者而异。第四，尽管所有DXA检查使用单台密度计和标准化采集方案进行，未专门为本研究对所有DXA扫描进行专门回顾性审查；因此，未检测到的采集或分析错误不能完全排除。第五，平面DXA不能捕获体积密度、骨骼几何形态、皮质孔隙率或小梁微结构，所有这些均促成骨骼脆性。最后，横断面设计阻止因果推断和偶发骨折风险的纵向评估。

研究结论翻译：总之，台湾男性骨质疏松患病率显著低于年龄匹配女性，但经历相对相当的椎体骨折和髋部脆性骨折负担。这些发现强化了整合BMD与更广泛临床危险因素的全面骨折风险评估在老年男性中的重要性。因此，老年男性骨质疏松的更早识别和治疗可能代表减少未来骨折负担的重要机会。