《Sleep and Breathing》：Gray matter alterations and their atlas-based spatial associations with neurotransmitter distributions in isolated REM sleep behavior disorder
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目的：多种神经递质系统参与孤立性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）及其向α-突触核蛋白病进展的病理生理过程。本研究旨在识别iRBD患者相较于健康对照者的基线灰质（GM）改变，并检验其与已知神经递质分布的空间对应关系。研究人员进一步刻画了与未来表型转化相关的GM模
目的：多种神经递质系统参与孤立性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）及其向α-突触核蛋白病进展的病理生理过程。本研究旨在识别iRBD患者相较于健康对照者的基线灰质（GM）改变，并检验其与已知神经递质分布的空间对应关系。研究人员进一步刻画了与未来表型转化相关的GM模式及其神经化学背景。方法：共纳入109例完成至少一次随访评估的iRBD患者和24例年龄、性别匹配的健康对照者，均接受结构磁共振成像检查。采用CAT12工具箱评估灰质体积（GMV）改变。使用JuSpace工具箱评估组水平GMV差异图与神经递质图谱之间的空间相关性。结果：在基线时，iRBD患者右侧小脑皮质及蚓部GMV降低，左侧壳核和苍白球GMV升高。这些GMV改变与多巴胺能受体和转运体图谱（包括多巴胺D2受体和多巴胺转运体（DAT））呈现显著的空间对应关系。在iRBD患者中，随后发生表型转化者相较于未转化者，基线右侧内侧眶回GMV更低。该模式与5-羟色胺能（5-HT2A）、谷氨酸能（mGluR5）、GABA能（GABAa）及多巴胺能（FDOPA）神经递质图谱呈现显著空间相关性。结论：iRBD患者表现出独特的GMV改变模式，其空间分布与多巴胺能神经递质分布图谱一致，而表型转化与对应多种神经递质系统的GM改变相关，尽管表型转化相关发现具有探索性。
研究背景：孤立性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）被广泛视为α-突触核蛋白病的前驱期，大多数患者最终会发展为帕金森病（PD）、路易体痴呆（DLB）或多系统萎缩（MSA）等神经退行性疾病。在帕金森病中，运动症状主要与黑质纹状体多巴胺能系统变性相关，而非运动症状则涉及胆碱能、5-羟色胺能、谷氨酸能和去甲肾上腺素能等多个神经递质系统。作为α-突触核蛋白病的前驱形式，RBD患者中已证实存在多巴胺能神经元丢失，且多模态影像学研究显示RBD伴随多个神经递质系统的改变。结构神经影像学研究已报道特发性RBD患者存在灰质（GM）改变，涉及尾状核等皮质下结构以及多个前额叶和颞叶皮质区域。这些GM改变被认为反映了可能与特定神经递质系统相关的区域神经元易感性。然而，既往研究尚未系统评估iRBD患者GM改变与神经递质分布图谱之间的空间对应关系，也缺乏对表型转化相关GM模式的神经化学特征的刻画。因此，研究人员开展此项研究，旨在评估iRBD患者相较于健康对照者的基线GM改变，检验其与已知神经递质分布的空间对应关系，并探讨与表型转化相关的GM模式及其神经化学特征。
研究方法：研究人员连续招募了在首尔国立大学医院接受T1加权磁共振成像（MRI）的视频多导睡眠图确诊的iRBD患者，仅纳入完成至少一次纵向随访评估的患者。对照组由24例年龄和性别匹配的健康志愿者组成。iRBD诊断依据国际睡眠障碍分类第三版（ICSD-3）标准。采用RBD睡眠行为障碍问卷-韩文版（RBDQ-KR）评估RBD症状的严重程度和频率，采用蒙特利尔认知评估（MoCA）测量整体认知功能，采用老年抑郁量表-韩文版（GDS-K）量化抑郁症状。随访由两名神经科医生每6至12个月进行一次。结构MRI数据在3.0-Tesla Siemens Biograph mMR扫描仪上采集。图像预处理使用CAT12工具箱完成。基于体素的形态学分析（VBM）在分段GM图像上进行，个体GM图空间标准化至MNI空间，以8-mm FWHM各向同性高斯核平滑。采用JuSpace工具箱（版本2.0）评估灰质形态改变与神经递质分布之间的空间相关性，输入为组水平GMV比较的未阈值体素t统计图。神经递质图谱涵盖5-羟色胺能、多巴胺能、GABA能、阿片类、大麻素、去甲肾上腺素能、胆碱能和谷氨酸能系统。统计分析采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验比较连续变量，卡方检验比较分类变量。GMV组间差异采用SPM12中的一般线性模型（GLM）检验，以总颅内体积（TIV）为干扰协变量，年龄、性别和教育年限为协变量。统计显著性定义为体素水平p < 0.001（未校正），随后簇水平家族错误率（FWE）校正p < 0.05。探索性时间-事件分析采用Cox比例风险模型。空间相关分析计算Spearman秩相关系数，经Fisher z变换后以10,000次精确空间置换评估显著性，采用错误发现率（FDR）校正p < 0.05。
研究结果：（1）患者特征：iRBD患者平均年龄69岁，56例（51.4%）为男性，与健康对照组可比。平均RBDQ-KR评分为48.7 ± 18.7。iRBD组GDS-K评分（9.7 ± 7.6）高于对照组，MoCA-K评分（26.1 ± 2.7）低于对照组。平均随访时间4.5 ± 1.2年，16例（14.7%）发生表型转化，包括帕金森病（n = 12）、多系统萎缩（n = 3）和路易体痴呆（n = 1），平均转化间隔3.9 ± 2.0年。表型转化者基线BMI倾向于更低、GDS-K评分倾向于更高。（2）灰质体积改变：与健康对照者相比，iRBD患者小脑外部及蚓部GMV显著降低，左侧苍白球和壳核GMV升高。在iRBD队列内，随后发生表型转化的患者相较于未转化者，基线右侧内侧眶回GMV显著更低。探索性Cox比例风险分析显示，较低基线眶额叶灰质体积与更高的表型转化风险相关（风险比 = 2.9/1-SD降低；95% CI 1.6–5.2；p < 0.001），调整年龄、性别、教育年限和TIV后仍显著（HR ≈ 3.1），调整GDS-K后亦显著（HR ≈ 2.7）。（3）GMV改变与神经递质分布的基于图谱的空间关联：空间相关分析显示，iRBD患者GMV改变与多巴胺能神经递质图谱显著相关，包括多巴胺D2受体（ρ = 0.37，FDR校正p = 0.001）和DAT（ρ = 0.31，FDR校正p = 0.004）。表型转化者与未转化者之间的GMV差异空间模式与5-羟色胺能（5-HT2a；ρ = 0.32，FDR校正p = 0.003）、谷氨酸能（mGluR5；ρ = 0.45，FDR校正p = 0.004）和GABA能（GABAa；ρ = 0.29，FDR校正p = 0.005）神经递质系统显著相关。[18F]-FDOPA关联较弱（ρ = ?0.22，FDR校正p = 0.046），多巴胺D1和D2受体图谱呈名义关联但未通过FDR校正（ρ = 0.21和0.20；FDR校正p = 0.056和0.060）。
讨论部分总结：本研究识别了与iRBD及其未来表型转化相关的独特GMV改变模式，并检验了这些结构改变与已知神经递质分布之间的空间对应关系。涉及小脑的结构改变在iRBD中已被反复报道，本研究观察到的GMV降低主要涉及右侧后小脑，解剖上与既往研究报告的VIIB小叶区域重叠，进一步支持小脑在iRBD发病机制中的潜在作用。壳核GMV升高也已有报道，这些区域GMV升高可能反映适应性或代偿性改变，但不能排除组织分割效应、铁相关T1对比影响、胶质或炎症改变、血管或代谢因素以及配准偏差等替代解释。iRBD中GMV改变的空间模式与多巴胺能图谱（特别是D2受体和DAT图谱）显著对应，鉴于D2受体和DAT在纹状体的高密度以及其中一个簇的纹状体位置，此对应关系应解释为基于图谱的空间关联而非特定多巴胺能机制的证据。在iRBD队列内，基线右侧内侧眶回GMV降低与随后表型转化相关，与既往报道的额叶皮质萎缩（包括额下回）作为α-突触核蛋白病进展相关结构特征一致。内侧眶回区域也被视为嗅觉相关皮质网络的一部分，该网络功能障碍是突触核蛋白病的标志性前驱特征。在所检测的神经递质系统中，mGluR5效应量最大（ρ = 0.45），而5-HT2A图谱FDR校正p值最低。这与帕金森病患者额叶皮质5-HT2A受体结合升高与α-突触核蛋白负荷增加相关的证据一致。谷氨酸能信号（mGluR5）与表型转化相关GMV改变呈现稳健空间对应，mGluR5是调节NMDA受体活性的G蛋白偶联受体，已牵涉神经退行性级联反应。与GABAA分布的空间对应可能为iRBD结构改变提供间接神经化学背景，动物模型已证实GABAa介导抑制受损与RBD样行为相关。与FDOPA的负相关虽弱，但可能提示多巴胺合成能力较低的区域更易发生与表型转化相关的GMV降低。本研究存在若干局限性：健康对照组（n = 24）和表型转化患者亚组（n = 16）样本量相对较小；未对所有患者进行MDS-UPDRS-III和嗅觉测试等前驱期评估；iRBD患者认知较差、抑郁症状评分较高，可能部分贡献结构发现；表型转化相关发现在调整GDS-K后未存活，应视为探索性；对照组未接受视频多导睡眠图检查；JuSpace分析依赖源自健康个体的神经递质图谱，仅提供间接信息；空间相关分析使用组水平t统计图，无法评估个体水平结构脑测量与特定临床变量之间的直接关联；全脑VBM对脑干小结构敏感性有限；结局异质性（帕金森病、MSA和DLB）意味着发现反映前驱期突触核蛋白病总体情况，不能归因于单一疾病。
研究结论翻译：iRBD患者的GMV改变与多巴胺能受体和转运体的分布呈现显著空间一致性。此外，与未来表型转化相关的结构萎缩与5-羟色胺能（5-HT2A）、谷氨酸能（mGluR5）和GABA能（GABAA）分布图谱呈现空间对应关系。尽管基于间接空间相关性，这些发现为iRBD中区域性脑脆弱性提供了神经化学背景；它们代表组水平差异而非经过验证的预后生物标志物。
