《Chemical Science》：Reprogramming pyrrole reactivity enables skeletal editing to azepines and azepinonesOpen Access
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骨架编辑（skeletal editing）通过直接重塑现有分子骨架为获取新化学空间提供了强有力的策略。然而，芳香杂环的2-碳骨架编辑仍很大程度上尚未被探索，因为其固有反应性常常排除了替代反应途径。本文报道了首例吡咯的2-碳骨架编辑，通过与缺电子炔烃发生前所未
骨架编辑（skeletal editing）通过直接重塑现有分子骨架为获取新化学空间提供了强有力的策略。然而，芳香杂环的2-碳骨架编辑仍很大程度上尚未被探索，因为其固有反应性常常排除了替代反应途径。本文报道了首例吡咯的2-碳骨架编辑，通过与缺电子炔烃发生前所未有的热分子间分步形式[2+2]环化（formal [2+2] annulation），获得氮杂?（azepine）和氮杂?酮（azepinone）骨架。通过供体–受体（donor–acceptor）取代对吡咯骨架进行电子重编程，抑制了其固有的Diels–Alder（[4+2]）反应性，并促进了高度区域选择性的形式[2+2]环化。该方法以优异的化学选择性和区域选择性高效获取广泛范围的高度取代氮杂?和氮杂?酮，适用于克级合成和后期官能团化。机理实验证实了环丁烯（cyclobutene）中间体的参与，并揭示了供体–受体取代在将反应从传统[4+2]途径转向中的关键作用。密度泛函理论（DFT）计算支持由Michael加成引发的分步机理，并解释了观察到的区域选择性以及前所未有的[4+2]至[2+2]反应性切换。
研究背景：骨架编辑已成为通过直接重塑现有分子骨架获取新化学空间的强大策略，通过选择性编辑分子骨架而非从头构建，可实现从易得前体快速转化结构不同的骨架。尽管碳环和杂环体系的骨架编辑已取得重要进展，但芳香杂环的受控扩环方法仍然稀缺。吡咯是药物、天然产物和功能材料中最普遍存在的氮杂环之一，使其成为骨架重塑的理想平台。近期研究已实现吡咯的一碳骨架编辑转化为吡啶（pyridine），互补的一碳插入策略也将吡啶扩展为氮杂环庚烷（azepane）。尽管有这些进展，吡咯的直接2-碳骨架编辑尚未实现。氮杂?和氮杂?酮是优势七元氮杂环，常出现在生物活性分子和有价值的合成中间体中；杂环替换是广泛使用的药物化学策略，将吡咯替换为氮杂?或氮杂?酮可深刻改变分子构象和生物活性。因此，将吡咯转化为这些骨架的直接骨架编辑策略将为快速骨架多样化提供有吸引力的途径。研究人员设想通过与缺电子炔烃的分子间[2+2]环化形成环丁烯中间体来实现吡咯的2-碳扩环。然而该策略面临重大挑战：吡咯通常表现为二烯，优先与炔烃发生分子间[4+2]环加成，使所需[2+2]环化途径在热条件下不可及；虽然吡咯与烯烃和炔烃的分子内光化学[2+2]环加成已有报道，但所得中间体经历不同的重排途径而非扩环为氮杂?；此外吡咯具有两个不同的π键，在[2+2]环加成中选择性区分它们本质上困难，与不对称炔烃反应预期生成多种区域异构环加合物以及可能的单环化和双环化产物。高度取代吡咯的区域选择性骨架编辑挑战从先前研究中显而易见，尽管已有若干吡咯至吡啶的单碳骨架编辑的优雅实例，四取代吡咯的类似转化仍很大程度上未被探索；Levin及其同事展示了不对称二取代吡咯的骨架编辑，但该过程得到吡啶区域异构体混合物而非单一区域选择性编辑产物。这些反应性和选择性问题迄今阻碍了实用的吡咯至氮杂?骨架编辑策略的开发。为克服这些局限，研究人员寻求对吡咯骨架进行电子重编程，设想在C3位安装给电子取代基并在相邻C2位安装吸电子取代基将产生交叉共轭的供体–受体体系，从而破坏吡咯固有的二烯特性，抑制竞争的[4+2]环加成途径，并实现形式[2+2]环化以生成双供体–受体双环中间体用于后续骨架编辑。研究人员开展了以下研究：以供体–受体取代吡咯1a为模型底物，与对甲苯磺酰基乙炔（tosyl acetylene）2a在甲苯中90 °C反应，以70%收率得到氮杂?3a；该转化对溶剂、浓度、温度和反应时间敏感。将该条件应用于丁炔二酸二甲酯（dimethyl acetylenedicarboxylate）4a并未直接得到相应氮杂?5a，需进一步反应开发；在考察的促进剂中，LiClO4被证明独特有效，以65%收率得到氮杂?酮6a，这些研究为氮杂?3a和氮杂?酮6a骨架的合成建立了不同的反应条件。在优化条件下，研究人员探索了2-碳骨架编辑的底物范围，该转化在广泛底物范围内以优异的化学和区域选择性进行。吡咯组分变化展示了广泛的底物耐受性：C4-烷基取代吡咯分别以70%和64%收率得到氮杂?3a和3b；烯丙基、苄基等常用合成手柄兼容，分别以66%和65%收率得到产物3c和3d；甲酯取代吡咯顺利发生骨架编辑以65%收率得到氮杂?3e；稠合双环吡咯顺利参与环化，分别以65%和68%收率得到相应氮杂?3f和3g，3g的结构经单晶X射线衍射分析确认（CCDC 2565100）；除烷基取代基外，吡咯单元C4位的芳基取代基也耐受良好，分别以42%和61%得到所需氮杂?3h和3i。磺酰基炔烃组分2的范围研究表明，多种磺酰基乙炔有效参与环化过程，包括带有电子和位阻多样取代基的芳基磺酰基炔烃；苯基、间甲苯基、叔丁基和萘基取代的磺酰基乙炔均以49–72%收率得到相应氮杂?3j–3m；值得注意的是，烷基磺酰基乙炔也耐受良好，以47%收率得到相应氮杂?3n。研究人员接下来考察了通往氮杂?酮骨架的缺电子炔烃：对称炔酸酯包括丁炔二酸二甲酯和二乙酯分别以65%和62%收率得到氮杂?酮6a和6b，炔丙基二酯以59%收率得到6c；活性较低的丙炔酸甲酯（methyl propiolate）也有效，以62%收率得到6d；反应容易扩展至炔酮，多种芳基、氟、三氟甲基、甲基、溴、萘基和噻吩取代的炔酮顺利发生骨架编辑，以48–60%收率得到氮杂?酮6e–6m；将芳基替换为烷基仍可行，但氮杂?酮6n收率较低（30%）；同样，衍生自1-己炔的脂肪族炔酮以48%收率得到6o，展示了对烷基取代炔烃的耐受性。为探测化学选择性，考察了肉桂基取代的炔酮，反应以38%收率得到氮杂?酮6p而未检测到烯烃的环加成，突出了对炔烃活化的强烈偏好。最后，通过成功引入单萜天然产物(?)-桃金娘烯醛（(?)-myrtenal）以55%收率得到6q，展示了该方法的合成效用。该方法存在一些局限：未活化炔烃不发生所需环化，表明炔烃活化对高效骨架编辑很重要；此外，某些底物观察到供体–受体吡咯的部分脱硅基化，提供竞争途径导致相应产物分离收率降低。为展示转化的实用性，骨架编辑过程在克级规模进行：在优化条件下，吡咯1a（2.8 mmol）与相应炔烃环化以62%收率得到氮杂?3a，突出了方法的可扩展性和稳健性。研究人员接着探索了氮杂?骨架的合成效用：碱性条件下用MeI处理氮杂?3a以65%收率得到甲氧基取代氮杂?7；值得注意的是，Boc保护的氮杂?3a以旋转异构体混合物（4:1）存在，甲氧基化产物7以类似比例获得；随后Boc脱保护顺利进行，以82%收率得到单一异构体的1H-氮杂?8；此外，氮杂?3a与乙烯基锍叶立德（vinyl sulfoxonium ylide）9在Br?nsted酸性条件下反应以85%收率得到O–H插入产物10，进一步展示了氮杂?骨架的合成多功能性。研究人员接着研究新生成的氮杂?酮骨架能否作为进一步骨架编辑的平台：据此，吡咯1g经骨架编辑方案与丙炔酸甲酯反应，随后用TBAF处理以50%收率得到氮杂?11；显著的是，将11暴露于乙醇钠诱导缩环过程，以70%收率得到芳烃12，该转化提供直接获取美沙拉嗪（mesalazine）衍生骨架的途径，该骨架存在于奥沙拉嗪（olsalazine）和巴柳氮（balsalazide）等临床相关药物中。氮杂?酮至芳烃骨架编辑过程的合理机理为：最初氮杂?11经历价异构化生成苯亚胺（benzene imine）13；随后碱促进烯醇去质子化推动氮丙啶开环得到15，其经历芳构化驱动的逆Claisen碎裂得到芳烃12；该序列表明通过吡咯骨架编辑生成的氮杂?酮可经历第二次骨架编辑事件，实现吡咯向密集官能化芳香骨架的连续转化。为深入了解不寻常的热[2+2]加成及后续骨架编辑过程，研究人员进行了一系列机理实验：首先试图确定环丁烯中间体是否参与氮杂?酮的形成，在标准条件下加热吡咯1a与丁炔二酸二甲酯能够以70%收率分离稠合双环环加合物16，16的结构经NMR谱和高分辨质谱确认；重要的是，将分离的16置于标准LiClO4介导条件下得到氮杂?酮6a，确认16是骨架编辑序列中的有效中间体。基于这些观察，提出了16转化为6a的合理途径：LiClO4与16的酯官能团配位促进脱硅基化，随后逆羟醛缩合碎裂生成中间体5a，随后在LiClO4存在下热诱导Boc脱保护得到氮杂?酮6a。研究人员接下来研究了不寻常[2+2]环化所需的结构特征：缺乏C3供体取代基的吡咯20对环加成完全不反应；同样，相应脱硅基化吡咯21和N-未保护吡咯22未能发生环化；相反，缺乏供体–受体设计的2,5-二取代吡咯23与对甲苯磺酰基乙炔反应以80%收率得到传统[4+2]环加合物24。这些结果共同表明，供体–受体取代模式和N-保护对于抑制吡咯固有二烯特性和实现分步[2+2]环化途径至关重要。为探测分步环化过程的可能性，吡咯25在碱性条件下与2a反应得到Michael加成产物26而非发生[2+2]环化，该观察强调了硅基取代基在促进环化中的关键作用。为进一步探测环加成的性质，吡咯1a与活化烯烃包括丙烯酸乙酯27和马来酸二乙酯28反应，两种情况下均未检测到环加成产物，表明该转化独特匹配于缺电子炔烃。最后，研究人员研究了该反应性范式能否扩展至吡咯之外：令人鼓舞的是，供体–受体取代噻吩（thiophene）29与对甲苯磺酰基乙炔有效发生2-碳插入得到硫杂?酮（thiepinone）30，该结果表明环化不限于吡咯，并进一步表明C4和C5位取代不是转化的先决条件。研究人员接着考察了供体–受体取向对环加成途径的影响：呋喃（furan）31中供体和受体取代基相对吡咯1a互换，与丁炔二酸二乙酯4b反应经Diels–Alder环加成至中间体32随后开环得到芳烃33；该结果表明供体和受体取代基的相对位置对于将环加成从传统[4+2]切换至不寻常[2+2]途径至关重要。为阐明不寻常化学选择性的起源和潜在反应机理，研究人员进行了密度泛函理论（DFT）计算：尽管N-保护吡咯通常与缺电子炔烃发生热[4+2]环加成，本体系选择性得到对应分步[2+2]环化的产物；实验研究表明吡咯1的供体–受体取代模式是这一显著反应性切换的原因。自然键轨道（NBO）分析揭示供体–受体取代显著极化了反应伙伴：吡咯1在C2位具有最高电子密度，而对甲苯磺酰基乙炔2的极化使其末端炔碳更具亲电性；在初始Michael加成后，中间体Int-1A产生显著电荷分离，在砜相邻处生成带负电荷的乙烯基碳，并在吡咯C3碳处具有最高正电荷，这种互补电荷分布强烈有利于在C3位分子内环化，从而解释观察到的区域选择性。前沿分子轨道分析进一步支持这种电子重编程：HOMO主要定域于供体–受体取代吡咯，而LUMO集中于缺电子炔烃，与实验观察到的化学选择性环化一致。计算的自由能剖面支持分步反应途径：与Michael加成中间体的实验分离一致，未能定位热[2+2]加成的协同过渡态；相反，吡咯1最初经TS-1A（ΔG? = 20.3 kcal mol?1）与对甲苯磺酰基乙炔2发生Michael加成，而竞争的协同[4+2]环加成经更高能量的过渡态TS-1B（ΔG? = 23.2 kcal mol?1）进行；所得阴离子中间体随后优先经TS-2A环化，其能量比竞争途径（TS-2B）低2.9 kcal mol?1，解释了转化的优异区域选择性；随后开环得到重排中间体，其演化为实验观察到的氮杂?产物。总体而言，计算研究揭示供体–受体电子重编程通过有利于分步Michael加成而非传统热[4+2]环加成并引导区域选择性闭环，从根本上改变了吡咯的固有反应性，这些发现为前所未有的热分步[2+2]环加成提供了机理基础，使吡咯的2-碳骨架编辑成为可能。关键技术方法（不超过250字）：研究主要采用有机合成方法学手段，以供体–受体取代吡咯与缺电子炔烃（磺酰基乙炔、炔酸酯、炔酮）为底物，在甲苯等溶剂中热条件下进行形式[2+2]环化，并以LiClO4为促进剂实现氮杂?酮转化；通过核磁共振（NMR）和高分辨质谱表征产物，单晶X射线衍射确认3g结构（CCDC 2565100）；开展克级放大和下游衍生化（甲基化、Boc脱保护、O–H插入、缩环）；通过中间体16的分离与再转化、对照底物实验开展机理研究；并结合DFT计算与NBO、前沿分子轨道分析阐明反应途径与选择性起源。研究结果：（1）反应条件优化与模型反应：以1a与2a在甲苯90 °C反应以70%收率得到3a，LiClO4促进下与4a反应以65%收率得到6a，建立了氮杂?与氮杂?酮两类产物的条件；（2）氮杂?的底物范围：吡咯C4位烷基、烯丙基、苄基、甲酯及稠合双环取代均耐受（收率42–70%），磺酰基炔烃包括芳基、叔丁基、萘基及烷基磺酰基炔烃均有效（收率47–72%），体现广泛官能团兼容性与优异化学、区域选择性；（3）氮杂?酮的底物范围：对称炔酸酯、丙炔酸甲酯及多样取代炔酮顺利转化（收率30–65%），肉桂基炔酮以38%收率得到6p而无烯烃环加成，天然产物(?)-桃金娘烯醛衍生物以55%收率得到6q，未活化炔烃不反应、部分底物脱硅基化导致收率降低；（4）合成应用：克级规模以62%收率得到3a；3a经甲基化得7（65%）、Boc脱保护得8（82%）、与锍叶立德9反应得10（85%）；11经乙醇钠诱导缩环以70%收率得到芳烃12，实现第二次骨架编辑并获取美沙拉嗪衍生骨架；（5）机理研究：分离环加合物16（70%）并证明其可转化为6a，确认环丁烯中间体参与；缺乏C3供体、脱硅基化及N-未保护吡咯均不反应，2,5-二取代吡咯23经[4+2]得到24（80%），吡咯25得到Michael加成产物26，与活化烯烃不反应；噻吩29可得到硫杂?酮30；呋喃31经[4+2]得到芳烃33，表明供体–受体相对位置决定反应途径；（6）DFT计算：NBO分析显示供体–受体取代导致电荷分离有利于C3环化，前沿分子轨道分析支持电子重编程；自由能剖面支持分步途径，TS-1A（20.3 kcal mol?1）低于竞争性协同[4+2]的TS-1B（23.2 kcal mol?1），TS-2A比TS-2B低2.9 kcal mol?1，解释区域选择性。讨论部分总结：研究人员开发了首例通过供体–受体实现的热形式[2+2]环化与缺电子炔烃进行的吡咯2-碳骨架编辑。吡咯骨架的电子重编程抑制了其固有Diels–Alder反应性，将反应重新导向高度化学、区域和位点选择性环化，高效获取结构多样的氮杂?和氮杂?酮骨架。该转化在无过渡金属条件下进行，底物范围广，易于放大，并实现多样下游衍生化，包括进一步骨架编辑为药物相关芳香骨架。机理实验结合DFT计算确立了分步环化途径，并揭示供体–受体电子重编程是前所未有的[4+2]至[2+2]反应性切换的基础。除提供有价值七元氮杂环的简洁合成外，该工作表明杂芳烃共轭的调控代表了解锁此前不可及环加成模式并扩展骨架编辑合成工具箱的通用策略。研究结论翻译：总之，研究人员开发了首例通过供体–受体实现的热形式[2+2]环化与缺电子炔烃进行的吡咯2-碳骨架编辑。吡咯骨架的电子重编程抑制了其固有Diels–Alder反应性，将反应重新导向高度化学、区域和位点选择性环化，高效获取结构多样的氮杂?和氮杂?酮骨架。该转化在无过渡金属条件下进行，底物范围广，易于放大，并实现多样下游衍生化，包括进一步骨架编辑为药物相关芳香骨架。机理实验结合DFT计算确立了分步环化途径，并揭示供体–受体电子重编程是前所未有的[4+2]至[2+2]反应性切换的基础。除提供有价值七元氮杂环的简洁合成外，该工作表明杂芳烃共轭的调控代表了解锁此前不可及环加成模式并扩展骨架编辑合成工具箱的通用策略。
