光/铜双催化实现苄位C(sp2)–C(sp3) Suzuki–Miyaura偶联的微尺度高通量筛选发现：数据挖掘与机理研究

《Chemical Science》：Microscale high-throughput screening-assisted discovery of a photo/copper dual catalytic system for benzylic C(sp2)–C(sp3) Suzuki–Miyaura coupling: data mining and mechanistic insightsOpen Access

　　

光催化Suzuki–Miyaura C(sp²)–C(sp³)交叉偶联为在温和条件下构建C–C键提供了有吸引力的策略，然而铜基双催化变体由于反应参数空间庞大且高度相互依赖而仍相对欠发展。本文报道了一种铜/光氧化还原催化体系，用于在环境有氧条件下实现苄基卤化物与芳基硼酸的偶联，收率高达96%，并实现了Entrectinib关键中间体的合成。该方法具有条件温和、官能团兼容性广、操作简便以及使用非贵金属催化等特点。研究人员采用涵盖2880个反应条件的自动化微尺度高通量实验（HTE），结合计算分析和定量建模，评估了具有化学动机的反应性能描述符。Cu–配体配位距离提供了适度的、依赖于模型的增量预测信息，而与碱活化芳基硼酸酯形成相关的计算自由能描述符在当前数据集内未显示出稳定的额外预测增益。机理研究支持一个涉及光诱导单电子转移（SET）过程的Cu^I/Cu^II/Cu^III催化循环，为该C(sp²)–C(sp³)偶联平台中的催化剂和条件效应提供了深入认识。

**研究背景与问题的提出**

碳–碳键的构建是有机合成的基石，是组装复杂分子结构的关键转化过程。在当代方法学中，Suzuki–Miyaura交叉偶联（SMC）已成为C–C键形成的强大策略，在药物合成和光电材料开发中有着广泛应用。由于有机硼试剂和有机卤化物的商业可得性和优异稳定性，SMC型转化在学术研究和工业应用中获得了广泛使用。

近年来，构建具有挑战性的C(sp²)–C(sp³)连接引起了越来越多的关注，SMC方法学在此方面展现出显著的适应性。传统SMC方案通常采用钯催化的芳基硼物种与烷基卤化物在热活化下的交叉偶联。除钯催化外，基于镍、钴和铁的过渡金属催化剂已被系统探索，极大地扩展了烷基参与的C(sp²)–C(sp³) Suzuki–Miyaura交叉偶联的范围。然而，与成熟的C(sp²)–C(sp²)变体相比，广泛通用、温和且可预测的C(sp²)–C(sp³) SMC反应，特别是涉及简单烷基卤化物和易得芳基硼酸的反应，仍然发展不足。值得注意的是，铜基催化体系因其地壳丰度高、毒性较低和经济可行性而近来受到显著关注。铜催化的开创性应用可追溯至芳基卤化物的Ullmann型偶联，随后的突破扩展了其合成范围。2011年，Liu及其同事使用CuI催化结合LiOtBu作为Lewis碱，实现了非活化卤代烷与新戊二醇保护的芳基硼酸酯之间的C(sp²)–C(sp³)偶联。随后，Liu及其同事实现了铜催化的外消旋烷基卤化物与有机硼酸酯的对映收敛自由基Suzuki–Miyaura C(sp²)–C(sp³)交叉偶联，突出了手性Cu/自由基 manifold 构建立体定义C(sp³)–芳基键的能力。Leonori课题组后来开发了使用[Cu(CH₃CN)₄]PF₆/TMHD（TMHD = 2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮）的方案，促进预锂化芳基硼酸频哪醇酯与未活化二级碘代烷的偶联。该课题组进一步将芳基自由基介导的卤原子转移（XAT）与铜催化相结合，实现烷基碘化物的模块化交叉偶联型官能化。最近，Xie等人证明CuBr·SMe₂与菲咯啉衍生配体结合可有效介导烷基溴与芳基硼物种之间的交叉偶联。然而，一些包括必须使用强碱和活化硼酸酯、有毒溶剂和高温等问题仍然存在。此外，这些体系经常遇到效率降低和区域选择性问题的困扰，可能归因于缓慢的双电子氧化加成以及竞争的β-氢消除和异构化步骤。

光催化方法学已成为可持续合成中的创新范式，能够实现开壳层介导的键形成并具有增强的环境兼容性。该方法利用光激发催化剂介导的单电子转移（SET）事件，通过自由基中间体有效规避传统的双电子氧化加成途径。2014年早期，Molander及其同事开创了一种机理上不同的基于SET的策略，通过应用铱光氧化还原催化剂与镍催化剂串联，活化有机硼试剂以进行转金属化，在异常温和的条件下实现了烷氧基烷基和三氟硼酸钾苄基与一系列芳基溴的交叉偶联。在过去十年中，许多著名课题组取得的后续进展见证了对C(sp²)–C(sp³) SMC转化的光/过渡金属双催化平台的系统完善。尽管有这些发展，铜基双催化体系与钯和镍对应体系相比仍然研究不足，既带来挑战也带来创新机遇。此外，多催化体系的固有复杂性——需要光催化剂、过渡金属催化剂、配体和碱的精确协调——引入了巨大的优化挑战。这种多组分要求不仅使反应参数筛选复杂化，而且通过有限数量的受控实验的传统实验方法模糊了机理阐明。受这些考虑和研究人员对光和数据驱动合成化学持续关注的启发，本文在微尺度高通量发现平台上开发了一种铜基光催化SMC体系。该方法能够在环境有氧条件下、无需热活化，实现广泛范围的苄基卤化物与不同官能团芳基硼物种之间的高效实用苄位C(sp²)–C(sp³)偶联。与先前的光催化Suzuki方案不同，该体系采用商业可得的铜盐、简单配体和低成本有机光催化剂，消除了对贵金属配合物或特殊前体的依赖。应用研究人员课题组独立设计和构建的全自动高通量反应条件筛选平台，在微尺度反应上快速获得了大量通过传统手动方法难以获取的高质量、高度平行的条件筛选数据。通过分析2880个条件的数据集，研究人员识别了具有化学动机的候选描述符，包括Cu–配体配位距离和碱/溶剂依赖的硼酸酯活化能量学，并随后使用定量建模评估了它们的预测相关性。采用多项实验研究和数据驱动分析探究协同催化行为，为类似体系的设计提供了机理见解。

**关键技术方法**

研究人员采用自动化微尺度高通量实验（HTE）平台，集成自动移液机器人和自动称量机器人（最小分液量0.005 mg，分液误差1.27%），在0.04 mmol尺度上系统筛选了2880个反应条件组合（5种溶剂×8种碱×12种配体×6种铜催化剂），收率通过HPLC外标法测定（最大偏差<2%）。采用量子化学模拟计算60种N-供体和26种P-供体配体体系的Cu–配体配位距离及12种溶剂–碱组合的ΔG_trans。使用机器学习模型（Ridge回归和随机森林）进行配对消融分析、匹配描述符比较及多种交叉验证方案评估描述符预测价值。机理研究采用自由基捕获实验结合高分辨质谱（HRMS）、循环伏安法（CV）、紫外-可见光谱（UV-vis）监测、荧光淬灭与恢复实验（Stern–Volmer分析）以及对照实验。样本队列来源为商业可得试剂，无特殊生物样本队列。

**研究结果**

**反应条件的初步构建**：以5-[(3,5-二氟苯基)甲基]-2-氟苯甲腈——Entrectinib生产中的关键中间体——的合成为模型体系。采用CuBr、4,4′-二甲基-2,2′-联吡啶（L9）和有机光催化剂4CzIPN在365 nm照射下于空气中实现74%收率。系统评估光催化剂性能发现4CzIPN优于过渡金属基替代物[Ir(dF(Me)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆（Ir）和Ru(bpy)₃(PF₆)₂（Ru），同时通过消除贵金属需求展现出增强的成本效益。参数优化确定最佳催化剂负载量为10 mol% CuBr、12 mol%配体和1 mol% 4CzIPN，最佳反应时间为12 h，光子条件精炼为365 nm照射、标称辐射功率65 mW。值得注意的是，反应效率不受大气氧水平影响，强调了该光-铜催化范式的手术稳健性。

**高通量筛选与反应条件的深度数据分析**：在优化参数基础上执行多维高通量研究以阐明催化体系内的协同效应。综合筛选涵盖5种溶剂体系（MeCN、DCE、PhMe、DMF、THF）、8种碱添加剂（无机碳酸盐Na₂CO₃、K₂CO₃、K₃PO₄、Cs₂CO₃和有机胺DIPEA、TEA、DEA、DBU）、12种结构多样的N-和P-供体配体以及6种铜基催化剂（CuBr、CuCl、CuTC、CuOTf、Cu(OTf)₂、CuCl₂）。可视化热图显著展示配体架构是催化效力的关键决定因素，氮供体配体系统性地超越磷基配体。定量评估显示8%的N-配体体系实现>50%收率，而P-配体为5%，dtbbpy（L7）表现尤为突出，在有利条件下收率超过90%。溶剂筛选确定乙腈为最佳介质。碱评估进一步表明无机碱特别是Cs₂CO₃通常优于所考察的有机胺。平行筛选还显示Cu^I盐CuBr、CuCl、CuTC和CuOTf通常比所考察的Cu^II盐提供更高收率，表明铜的初始氧化态影响其与光氧化还原催化循环的兼容性。CuBr、4CzIPN、L7、MeCN和Cs₂CO₃的组合提供了最高的HPLC收率96%，因此被选为后续研究的优化反应体系。

对Cu–配体配位环境的进一步考察中，研究人员对包含60种N-供体和26种P-供体配体体系的计算数据集进行了量子化学模拟。N-供体配体体系分析揭示高收率反应明显聚集在相对狭窄的Cu–配体配位距离范围内，许多收率超过70%的反应表现出d值低于约2.05 ?，相当一部分最高收率体系聚集在1.87–1.92 ?附近。P-供体配体体系显示更宽的Cu–配体距离分布。同时，对代表性溶剂–碱组合计算了碱活化芳基硼酸酯形成的自由能描述符ΔG_trans。重新检查这些值显示没有统一的溶剂排序，表明该热力学描述符单独不能完全解释实验观察到的溶剂依赖性。因此，定性和计算分析识别了d和ΔG_trans作为两个具有化学动机的候选描述符，但视觉检查 alone 无法确定任一参数是否提供超越分类反应条件的预测信息。使用机器学习模型分析高通量数据集，在最佳验证检查点模型达到平均绝对误差（MAE）6.28、均方根误差（RMSE）10.85和决定系数（R²）0.690，表明多维筛选数据包含与反应收率预测相关的大量定量信息。通过配对消融分析评估Cu–配体配位距离描述符（d）是否提供额外预测信息，在15次配对运行中，纳入（d）使平均MAE从15.44 ± 2.20降至14.55 ± 1.45，对应5.75%的改善，根据单侧配对t检验（p = 0.0093）和Wilcoxon符号秩检验（p = 0.00168）均显著。在240个反应的共同子集上比较（d）和ΔG_trans，构建四个匹配模型，纳入（d）在若干设置中提供适度预测改善，特别是对于Ridge回归和随机森林模型在留一溶剂/碱组合验证下，然而当完整（d）体系被保留时这些增益未能一致保留，表明d的增量预测价值取决于模型和验证方案。相反，纳入ΔG_trans在匹配比较中未提供一致改善。ΔG_trans与相应12种溶剂–碱组合的平均实验收率之间的直接比较仅揭示弱线性关系（r = 0.090，p = 0.780）。因此，尽管ΔG_trans仍是化学上合理的热力学参数，当前数据集不支持对反应收率的稳定独立预测贡献。

**底物范围考察**：在确立的有氧反应条件下，以烷基卤化物与3-氰基-4-氟苯基硼酸的反映评估方法学的通用性。氟取代基数量和位置的系统变化（1–3）提供一致效率（89–91%）。烷基取代基评估（4–9）揭示稳健耐受性，收率范围76–91%，包括苄位修饰底物10的高效偶联（90%）。体系适应多样电子环境，对富电子芳烃（11, 13）和适度缺电子对应物（1–3, 12）保持高效率。然而，强吸电子基团导致显著收率衰减（14–16），可能归因于大气水分诱导的苄基溴分解。结构复杂性耐受良好，如稠环（17）和N-杂环底物（18）所证明的收率保持。卤素身份研究表明溴化物优越性（19, 90%），氯代（20）和碘代（21）类似物效率降低。值得注意的是，非苄位卤代烃表现出可忽略的转化（<2%, 22），突出体系的几何特异性。方法的制备实用性通过克级实验进一步证明，在5 mmol规模上相应偶联产物（1）以91.0%分离收率（1.12 g）获得，相对于小规模反应无明显效率损失。随后以3,5-二氟苄基溴为偶联伙伴评估芳基硼酸。烷基取代苯基硼酸（23–25）提供中等至优异收率的二芳基甲烷产物，对位取代类似物由于减少的位阻约束表现出优于邻位同系物的性能。电子效应系统考察揭示给电子取代基无论位置或数量（25–29）均保持一致效率（76–82%）。较弱给电子基团伴随收率降低（30–31）。吸电子基团底物（32–34）的后续尝试表明羰基和氰基对苯基硼酸的兼容性优于苄基溴。值得注意的是，扩展π体系（萘基衍生物35–36）和含氧杂环（37–38）表现出完全兼容性，实现值得称赞的收率（76–86%）。重要的是，含有三芳胺部分（39, 64%）、酰胺官能化底物（41, 68%）、吡啶杂环（42, 52%）、砜基（43, 91%）和苯并呋喃基序（44, 83%）的底物也经历了偶联。三甲基硅基取代底物以相对较低的43%收率提供40。相反，带有游离酚羟基或羧酸基团的底物未显示所需产物的可检测形成，揭示当前催化体系的局限性。

**机理研究**：通过一系列对照实验进行机理研究。省略CuBr完全抑制产物形成，确认其不可或缺的催化作用。无碱或无锡体系发生严重效率衰减（分别为10%和8%收率），而排除光催化剂保留边际活性（16%），可能源于苄基溴固有的光诱导均裂。关键的是，无论光催化剂存在与否，光剥夺均消除反应性（<5%收率），确立光子活化作为必要能量输入。自由基淬灭实验使用化学计量的TEMPO或1,1-二苯基乙烯作为自由基清除剂导致收率急剧降低，强烈暗示自由基中间体。HRMS明确识别清除剂与衍生自底物1a的苄基自由基之间的加合物，提供自由基途径的直接证据。在标准条件下预形成Cu–L7配合物（由dtbbpy和CuBr预合成）代替铜催化剂和配体提供94%收率，确认其作为真实催化物种的作用。UV-vis光谱监测在反应1 h后揭示550 nm和430 nm的特征吸收，而对照实验中相应峰缺失。可能铜中间体的计算模拟证明观察峰与Ar–Cu^II–Br（450 nm）和Cu^III物种（500 nm）的理论预测光谱一致性。这些发现与高价铜配合物特征的卤化物到金属电荷转移跃迁（360–640 nm）一致，共同支持催化过程中Cu^II和Cu^III溴化物物种的共存。循环伏安分析显示Cu^I → Cu^II（0.610 V vs. Ag/AgNO₃，1.167 V vs. SCE）和Cu^II → Cu^III（0.914 V vs. Ag/AgNO₃，1.471 V vs. SCE）氧化的明显阳极波。这些电位确立了光激发4CzIPN*（E_ox(P*/P˙^?) = +1.35 V vs. SCE）单电子氧化Cu^I–L7的热力学可行性，生成催化活性Cu^II物种。Stern–Volmer发光淬灭研究揭示4CzIPN与Cu组分之间的选择性相互作用：底物（1a/1b）和配体L7显示可忽略效应，而CuBr表现出浓度依赖性淬灭。值得注意的是，预形成Cu–L7表现出优于单独CuBr的淬灭效力，显示线性Stern–Volmer相关性（R² = 0.999）。荧光淬灭和CV结果均与激发态4CzIPN和Cu–L7之间的光诱导电子转移相互作用一致。随后向淬灭体系添加1a部分恢复4CzIPN发光，该荧光恢复行为暗示1a可能参与涉及还原光催化剂的后续电子转移步骤，提供通向苄基自由基生成的合理途径。同时对苄基溴1a进行循环伏安表征，观察到不可逆阴极波在Ep,c = ?2.40 V vs. [Ag/AgNO₃]（约?1.84 V vs. SCE）。综合自由基捕获和荧光实验，这些电化学观察支持反应条件下SET介导的苄基自由基生成。基于机理实验和先前研究，提出合理催化循环：dtbbpy与CuBr配位首先生成Cu^I配合物Cu–L7；光激发后4CzIPN转化为激发态4CzIPN*；电化学和荧光淬灭结果支持Cu–L7与激发态4CzIPN*之间的光诱导SET过程，合理涉及从Cu^I配合物到激发态光催化剂的电子转移以生成Cu^II物种A和还原态4CzIPN˙^?；添加1a后观察到的后续荧光恢复行为连同自由基捕获和电化学结果与1a参与最终导致苄基自由基形成的后续电子转移过程一致；所得苄基自由基随后可能与Cu^II物种A结合以访问高价Cu^III型中间体；UV-vis光谱和计算结果也与Cu^II/Cu^III物种参与催化循环一致；碱辅助与芳基硼酸的转金属化随后可能提供含芳基铜中间体，随后还原消除提供C(sp²)–C(sp³)偶联产物并再生Cu^I催化剂。

**讨论与结论**

本文建立了一个Cu/光氧化还原双催化体系，用于在环境有氧条件下苄基亲电试剂与芳基硼酸之间的苄位C(sp²)–C(sp³) Suzuki–Miyaura偶联，协同结合CuBr与有机光催化剂4CzIPN。该方法学规避了贵金属光催化剂、危险溶剂和强布朗斯特碱的传统需求，实现操作简便、广泛官能团兼容性和增强的经济可行性。对2880个实验排列的系统考察，辅以计算分析和定量建模，使两个具有化学动机的候选描述符能够针对实验数据集进行评估。Cu–配体配位距离显示适度的、模型依赖的增量预测价值，而计算的ΔG_trans在当前条件下未表现出稳定的额外预测贡献。这一比较突出了数据驱动验证对于区分化学直觉趋势与可重现预测关系的重要性。总体而言，机理研究支持一个合理的自由基介导的Cu^I/Cu^II/Cu^III催化途径，涉及光氧化还原介导的电子转移过程，而单个电子转移事件的确切序列仍有待完全确立。该催化体系还实现了Entrectinib前体的高效合成。