配体导向的对称性降低与C3对称拓扑手性三叶结的立体选择性组装

《Chemical Science》：Ligand-directed symmetry reduction and stereoselective assembly of C3-symmetric topologically chiral trefoil knotsOpen Access

　　

低对称性拓扑手性分子结的立体选择性合成仍具挑战性，因为降低对称性会产生相互竞争的组装路径。研究人员报道了一种配体导向策略，该策略在分子三叶结中将对称性降低与手性控制相结合。由L-β-高丙氨酸衍生的取向配体(S)-L1与三种相关的双核半夹心Rh/Ir有机金属建筑单元进行配位驱动的自组装，得到C₃对称的Λ-手性三叶结Λ-Rh-1、Λ-Rh-1Br和Λ-Ir-1。头到尾的配体排列消除了D₃类骨架的C₂对称元素，同时保留了三个重复单元之间的C₃旋转关系。氨基酸立体中心将局域点手性传递为全局拓扑手性。对映体配体(R)-L1给出镜像相关的Δ-手性结Δ-Rh-1、Δ-Rh-1Br和Δ-Ir-1。晶体学分析、核磁共振谱、高分辨质谱和镜像圆二色谱共同证实了三叶结的归属、分子组成和对映体关系。由等摩尔(S)-L1和(R)-L1混合物进行的组装支持同手性自分类形成三叶结的外消旋混合物。具有较弱配位末端差异性的(S)-L1类似物得到D形金属环，而具有较短氨基酸链段的类似物则得到8字形结和四核金属大环。这些结果表明，配体方向性和点手性可被整合在一起，以同时控制分子三叶结的对称性和手性。

**研究背景与科学问题**

分子结是分子链在闭合环中缠绕形成的基本拓扑结构。三叶结作为最简单的非平凡纽结，因其镜像无法通过链的剪切或穿越彼此重叠，而具有内在的拓扑手性。控制三叶结的手性、对称性及其局域环境，对于将分子拓扑与功能联系起来至关重要。然而，拓扑手性来源于整个纠缠主链的整体排列，而非局域立体元素，因此实现确定拓扑手性的立体选择性合成一直颇具难度。已有研究通过共价模板、金属离子模板、动态共价化学和配位驱动自组装等手段合成了多种拓扑结构的分子结，但如何将立体化学控制与刻意降低对称性相结合，仍是设计上的挑战。许多已报道的三叶结采用高对称或准高对称排列，通常具有D₃类对称性；尽管这种对称性有利于高效组装，但降低对称性可通过对组分的排列来分化局域环境。因此，低对称性三叶结（尤其是C₃对称拓扑手性变体）的立体选择性合成，仍是一个重要的合成目标。

**研究内容与总体结论**

研究人员提出了一种配体导向策略，用于立体选择性组装C₃对称的拓扑手性三叶结。核心设计在于一种取向型手性双吡啶配体(S)-L1，该配体源自L-β-高丙氨酸，兼具固有的N→C方向性、不等同的配位末端、构象适应性和氨基酸立体中心。配体方向性可消除D₃类框架中的C₂对称元素，同时保留C₃旋转关系；局域点手性则传递为全局拓扑手性。通过配位驱动自组装，(S)-L1与三种相关的双核半夹心Rh/Ir建筑单元B1(OTf)₂–B3(OTf)₂反应，分别得到C₃对称的Λ-手性三叶结Λ-Rh-1、Λ-Rh-1Br和Λ-Ir-1；而对映体配体(R)-L1则相应生成Δ-手性结Δ-Rh-1、Δ-Rh-1Br和Δ-Ir-1。晶体学、核磁共振（NMR）谱、高分辨电喷雾电离质谱（HR ESI-MS）以及镜像圆二色（CD）谱共同证实了三叶结的拓扑结构、分子组成和对映体关系。时间依赖NMR表明结在分离之前已在溶液中形成；浓度、温度和稳定性研究表明这些组装体在溶液中的持久性。由等摩尔(S)-L1和(R)-L1混合物组装时，体系发生同手性自分类，得到Λ-和Δ-三叶结的外消旋混合物。配体类似物研究显示，保留氨基酸立体中心但减弱配位末端差异时，形成D形金属环；改用较短的α-氨基酸链段则得到8字形结和四核金属大环。这些结果证明，配体方向性和点手性可被整合于单一配体设计中，从而同时控制分子三叶结的对称性和手性。

**关键技术方法**

研究人员采用配位驱动自组装策略，将取向手性配体与双核半夹持Rh/Ir建筑单元在甲醇中混合，通过慢扩散乙醚获得单晶。主要表征手段包括：单晶X射线衍射确定固态拓扑结构；一维和二维NMR（¹H NMR、¹H DOSY、¹H–¹H NOESY、¹³C NMR、HSQC、HMBC）表征溶液结构、扩散系数和空间接触；HR ESI-MS确认分子组成和同位素分布；CD光谱和吸收不对称因子（g_abs）评估对映体关系。手性超临界流体色谱确认配体对映体过量>99%。配体类似物对照实验结合晶体学解析，系统考察末端差异和氨基酸链段长度对组装拓扑的影响。

**研究结果概述**

（一）Λ-Rh-1的固态结构与配体方向性

单晶X射线衍射显示，Λ-Rh-1由三个取向配体与三个双核Rh单元交替排列，形成闭合的三交叉三叶结框架。三个配体通过头到尾连接消除了D₃类框架中的C₂旋转轴，同时保留C₃对称架构。该结构对应Λ-手性的(?3₁)三叶结。芳香片段在交叉处形成配体间π–π堆积，C–H?π和氢键接触进一步稳定折叠构型。

（二）溶液态表征

在CD₃OD中，Λ-Rh-1的¹H NMR谱显示Cp*和芳香质子各两组信号，符合C₃对称取向结构及其低于D₃类框架的对称性。¹H DOSY给出单一扩散系数（D = 2.83 × 10^?10 m² s^?1），由扁椭球模型估算的水合尺寸与晶体结构尺寸吻合。NOESY谱中观测到不同配体片段间的跨空间相关，对应于晶体结构中的链交叉接触。HR ESI-MS显示m/z 805.3751的四电荷离子[Λ-Rh-1 – 4 OTf]⁴⁺，同位素分布与计算一致。

（三）通用性验证：Λ-Rh-1Br与Λ-Ir-1

将B1(OTf)₂替换为溴代类似物B2(OTf)₂或铱类似物B3(OTf)₂后，(S)-L1分别组装得到Λ-Rh-1Br和Λ-Ir-1。Λ-Rh-1Br的NMR和HR ESI-MS数据与三叶结结构一致；Λ-Ir-1经单晶X射线衍射确认与Λ-Rh-1同构。时间依赖NMR显示三种结在溶液中逐步形成，Λ-Rh-1约60分钟完成，Λ-Rh-1Br约5分钟，Λ-Ir-1约1天。浓度、温度和长期稳定性研究表明Λ-Rh-1和Λ-Ir-1在测试条件下基本稳定，而Λ-Rh-1Br对稀释和加热更敏感。

（四）对映体控制与CD光谱

(R)-L1与三种建筑单元组装得到Δ-Rh-1、Δ-Rh-1Br和Δ-Ir-1。单晶衍射确认Δ-Rh-1和Δ-Ir-1分别为Λ对应体的镜像结构。三对Λ/Δ结的CD光谱呈镜像Cotton效应，强度相当而符号相反。与游离配体相比，成结后CD响应增强且在300–600 nm出现新谱带，表明配位组装改变了手性光学性质。时间依赖CD显示，在组装过程中对映体联结的CD信号逐渐增强。

（五）外消旋配体的自分类行为

由等摩尔(S)-L1和(R)-L1与B1(OTf)₂组装时，溶液NMR与对映纯结一致，但整体样品无净CD响应。对五颗独立晶体进行X射线分析，发现三颗为含(R)-L1的Δ-结，两颗为含(S)-L1的Λ-结；每个晶体中的结仅含单一构型配体。这支持同手性自分类产生Λ/Δ外消旋混合物。

（六）配体结构对组装结果的影响

对比四种类似配体：(S)-L2保留β-高丙氨酸手性链段但降低配位末端差异，与B1/B3生成D形金属环；无手性的β-氨基酸配体L3生成由两个四核金属大环嵌套的二聚体；较短的L-丙氨酸衍生物(S)-L4与B2形成8字形结（4₁结）；无手性α-氨基酸配体L5与三种建筑单元均可形成8字形结，部分体系还生成四核金属大环。这些结果表明，配体末端差异化和氨基酸链段几何对三叶结的形成起联合作用，而仅保留点手性不足以决定三叶结拓扑。

**讨论与结论**

讨论部分指出，配体方向性和点手性可在单一配体设计中协同作用，同时实现对称性降低和拓扑手性控制。对照实验表明，末端差异化和氨基酸链段长度共同影响组装拓扑，而非单独某一因素决定。结论重申该策略成功获得了C₃对称的Λ-和Δ-拓扑手性三叶结系列，并实现了同手性自分类；该工作展示了如何将配体取向和局域手性整合，以选择分子三叶结的对称性和手性。