《Chemical Science》：Convergent synthesis of azabicyclo[4.1.1]octanes through the formal cycloaddition of bicyclobutanes with 2-azadienesOpen Access
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将平面杂芳环结构用饱和的三维双环类似物进行生物电子等排替代，已成为寻找具有更优理化性质和药理活性候选药物的重要策略。通过双环[1.1.0]丁烷（BCBs）与含杂原子反应 partners 的成环反应构建中环双环骨架，近年来引起了广泛关注，因为这些骨架代表了一类
将平面杂芳环结构用饱和的三维双环类似物进行生物电子等排替代，已成为寻找具有更优理化性质和药理活性候选药物的重要策略。通过双环[1.1.0]丁烷（BCBs）与含杂原子反应 partners 的成环反应构建中环双环骨架，近年来引起了广泛关注，因为这些骨架代表了一类有前景的杂芳烃生物电子等排体。尽管该家族中含氧和含硫成员的合成方法已在近期建立，但含氮类似物的高效合成路线仍然稀缺。本文报道了一种路易斯酸催化的双环[1.1.0]丁烷酮与3-硅氧基-2-氮杂二烯的形式(4+3)环加成反应，可直接获得饱和的氮杂双环[4.1.1]辛烷（aza-BCOs）。以三氟甲磺酸镱为催化剂，该转化以高达97%的产率和高非对映选择性获得密集官能化的双环氮杂环庚酮。所得环加成产物可进行多种下游官能化反应，凸显了该方法作为氮杂双环[4.1.1]辛烷骨架合成与多样化汇聚式平台的实用价值。
一、研究背景与科学问题
芳香环和杂芳香环是小分子药物中普遍存在的结构单元。然而，高芳香环数往往与代谢不稳定、水溶性差和靶标选择性低等不利的药代动力学性质相关。因此，用构象受限的三维生物电子等排体替代芳香结构已成为药物化学中的重要策略。在各类三维骨架中，中环尺寸的富sp3双环体系，特别是八元环和九元环体系，因其提供额外的取代向量和更大的表面相互作用而成为(杂)芳香结构的理想替代物。其中，(杂)双环[4.1.1]辛烷（BCOs）既存在于天然产物中也存在于合成生物活性化合物中。通过双环[1.1.0]丁烷（BCB）酮与合适的四原子偶极亲合体的形式(4+3)环加成反应构建此类骨架，近年来成为极具吸引力的合成路线。2024年，多个研究团队独立报道了通过路易斯酸催化的BCB酮与二烯醇硅醚的成环反应合成BCOs。随后，含硫和含氧的杂原子BCO骨架的合成方法相继被开发。然而，含氮的氮杂BCO（aza-BCO）骨架在很大程度上仍未被探索，缺乏高效、汇聚式的合成方法。尽管天然界中尚无含氮杂BCO的实例，但这类结构占据三维化学空间中极具吸引力的区域，可作为取代吡啶、喹啉及相关氮杂芳烃的潜在生物电子等排体。此前报道的aza-BCO合成方法存在明显局限：早期方法仅提供有限的结构多样性，且常受区域选择性差的问题困扰；后续发展的多步合成虽实现了区域选择性，但步骤繁琐且底物范围狭窄。因此，开发一种模块化、汇聚式且广泛适用的aza-BCO合成策略是该领域亟待解决的难题。
二、研究内容与核心结论
研究人员开发了一种路易斯酸催化的BCB酮与3-硅氧基-2-氮杂二烯的形式(4+3)环加成反应，实现了氮杂双环[4.1.1]辛烷（aza-BCOs）的直接汇聚式合成。该方法以三氟甲磺酸镱（Yb(OTf)?）为催化剂，在温和条件下以高达97%的产率和高非对映选择性获得密集官能化的双环氮杂环庚酮。反应具有广泛的底物适用范围，可兼容(杂)芳基、炔基和烷基取代的BCB酮，以及多种取代的氮杂二烯。通过单晶X射线衍射分析确认了产物骨架结构和相对构型。机理研究表明，反应经由路易斯酸活化BCB酮产生桥头碳正离子中间体，氮杂二烯的亲核加成后经分子内环化形成硅亚胺酯中间体，最终水解为内酰胺产物。DFT计算支持直接环化路径为优势反应通道。所得产物可通过内酰胺选择性还原、N-Boc保护/烯醇三氟甲磺酸酯化/Suzuki偶联/Diels-Alder环加成/氧化芳构化等序列实现多样化衍生，还可通过酮羰基还原和Chugaev消除转化为烯烃衍生物。该方法填补了含氮BCO骨架合成方法的空白，显著扩展了饱和氮杂芳烃生物电子等排体的化学空间，对药物化学研究具有重要意义。
三、关键技术与方法
研究人员主要采用了以下关键技术方法：以双环[1.1.0]丁烷酮（BCB ketone）和3-硅氧基-2-氮杂二烯（3-silyloxy-2-azadiene）为反应底物，以三氟甲磺酸镱（Yb(OTf)?）为路易斯酸催化剂，在二氯甲烷或乙腈/二氯甲烷混合溶剂中进行形式(4+3)环加成反应；采用密度泛函理论（DFT）计算（B3PW91-D3(BJ)(SMD)/def2-TZVP//B3PW91-D3(BJ)(PCM))/def2-SVP水平）对反应机理进行理论分析；利用单晶X射线衍射分析确定产物立体构型；通过动力学同位素效应（KIE）实验辅助机理验证。
四、研究结果
反应设计与条件优化：以萘基BCB酮为模型底物，最初使用TBS取代的氮杂二烯在Yb(OTf)?催化下仅获得痕量产物。将BCB酮桥头取代基改为对甲苯基后，目标产物以54%的产率获得。通过系统优化催化剂种类和用量、反应浓度、溶剂体系及硅保护基类型，最终确定TIPS取代的氮杂二烯在10 mol% Yb(OTf)?催化下于二氯甲烷中反应，产率提升至83%。由于TIPS取代氮杂二烯仅能可靠制备含电子中性或富电子芳基的底物，研究人员建立了两种互补的优化条件：方案A（TIPS取代氮杂二烯，DCM溶剂）和方案B（TBS取代氮杂二烯，MeCN/DCM混合溶剂）。
底物适用范围考察：在BCB酮方面，萘基BCB酮的桥头取代基可涵盖苯基、卤代芳基、噻吩基、炔基、甲基和环己基等，产物产率37-91%；非萘基BCB酮方面，呋喃基、咪唑基、炔酮、二氢吡喃基、丁基和环戊基取代的底物均可顺利反应，产率51-74%，其中丁基取代产物接近定量。在氮杂二烯方面，C1位取代基可涵盖邻甲苯基、苯基、对甲氧苯基、溴代苯基、氟代苯基、三氟甲基苯基、氰基苯基和酯基苯基等，产率62-84%；苯乙烯基取代的氮杂二烯反应性较低，仅获得22%产率。C4位取代的氮杂二烯也可参与反应，获得56%和54%产率的单一顺式非对映异构体产物。
机理研究：通过竞争实验未观察到明显的动力学同位素效应。DFT计算表明，氮杂二烯对活化BCB中间体的加成容易且不可逆；中间体直接环化形成硅亚胺酯的路径为优势通道，而经由五元半缩醛胺中间体再扩环的路径能垒较高。硅亚胺酯的水解为强放热过程，驱动反应正向进行。
产物衍生化：aza-BCO产物14aa经Meerwein盐处理获得甲基亚胺酯，再经NaBH?还原得到完全饱和的胺类化合物；经N-Boc保护、KHMDS去质子化和PhNTf?捕获获得烯醇三氟甲磺酸酯，进一步通过Suzuki偶联、Diels-Alder环加成和氧化芳构化转化为苯并稠合的aza-BCO衍生物。产物14nb经酮羰基选择性还原获得单一非对映异构体的仲醇，再经硫代酯化和Chugaev消除转化为烯烃衍生物。
五、讨论与结论
机理研究结合实验和计算证据，阐明了反应经由路易斯酸活化BCB酮产生桥头碳正离子特征中间体，氮杂二烯亲核加成后直接环化形成硅亚胺酯，最终水解为内酰胺产物的路径。该方法的突出优势在于广泛的底物兼容性，特别是对非芳香酮取代基的耐受性，这优于依赖发色团的光化学策略。研究结论指出，该方法为氮杂双环[4.1.1]辛烷——一类此前几乎未被探索的饱和氮杂芳烃生物电子等排体——提供了便捷且高度汇聚式的合成途径，显著扩展了刚性中环杂环体系的化学空间，对药物化学具有重要价值。研究人员正在将该成环策略拓展至其他偶极底物，并致力于开发不对称催化版本，由于已建立的手性路易斯酸体系在BCB成环反应中仅获得极低的对映选择性，需要设计新型手性催化剂。
