《Chemical Science》：RedoxDB and RedEx: closing the DFT-experiment domain gap in redox potential prediction with transfer learningOpen Access
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有机氧化还原活性分子（organic redox-active molecules, ORMs）是水相液流电池（aqueous redox flow batteries, ARFBs）中极具前景的电解液组分，该储能技术旨在解决可再生能源的间歇性问题。然而，水相
有机氧化还原活性分子（organic redox-active molecules, ORMs）是水相液流电池（aqueous redox flow batteries, ARFBs）中极具前景的电解液组分，该储能技术旨在解决可再生能源的间歇性问题。然而，水相ORMs的开发面临多重性能要求的挑战，包括氧化还原电位（E°）、溶解度和运行条件下的稳定性等。其中，氧化还原电位是关键参数，因为标准条件下水的热力学稳定窗口仅为0.000–1.229 V，因此精确预测对于设计新型ORMs至关重要。传统的计算预测方法，如密度泛函理论（density functional theory, DFT），相对于实验值可能产生0.2–0.5 V的误差。在此，研究人员构建了RedoxDB，一个包含超过7500个水相ORMs的DFT计算氧化还原电位的新数据库，并以此对预测模型进行预训练。该预测模型RedEx是一个集成图注意力网络（graph attention network, GAT），采用迁移学习策略以精确预测实验氧化还原电位值，从而弥合DFT与实验之间的领域差距。该模型随后使用从文献中整理出的实验氧化还原电位数据集进行微调。研究人员证明，这种迁移学习策略显著提升了预测性能，实现了0.057 V的平均绝对误差（mean absolute error, MAE），大幅缩小了DFT与实验之间的领域差距。GAT模型的注意力机制还提供了可解释性，将预测直接与化学上重要的结构基序相关联。研究人员预计该模型将有助于促进水相有机液流电池（aqueous organic redox flow batteries, AORFBs）新型氧化还原电对的设计。相关代码可在https://github.com/datmdoan/RedEx获取。
论文解读：RedoxDB与RedEx——利用迁移学习弥合DFT与实验之间氧化还原电位预测的领域差距
一、研究背景与意义
随着可再生能源储能需求的日益增长，氧化还原液流电池（redox flow batteries, RFBs）作为一种可扩展的电化学储能技术，被用于满足电网级应用的间歇性能源需求。RFBs通过泵送含有氧化还原活性物种的电解液在充放电循环中产生能量，其核心优势在于功率与能量容量的解耦，允许储罐尺寸和电池堆栈的独立扩展。非水相RFBs虽能提供较高的理论电压，但面临安全性、电阻损耗及严格的无氧无水运行要求等挑战。相比之下，水相RFBs以水为主要溶剂，具有本质安全和成本更低的优势。尽管全钒RFBs已实现商业成熟，但钒成本的上升及供应的不稳定性催生了对下一代RFBs的需求。因此，由地球丰富元素组成的水相有机液流电池（aqueous organic redox flow batteries, AORFBs）成为更具可持续性、成本效益和更高功率潜力的解决方案。
AORFB发展的主要挑战在于对水相电解液中有机氧化还原活性分子（organic redox-active molecules, ORMs）的分子工程。许多ORMs源自仿生设计，主要类别包括醌类、吩嗪类、紫精类、异咯嗪类和氮氧自由基类。设计合适的ORMs面临多方面的性能要求，构成一个多变量优化难题，关键参数包括氧化还原电位、溶解度、运行pH、氧化还原动力学、稳定性、成本和合成难易度。其中，氧化还原电位（E°）是直接影响最大储能容量的关键性质，电池电压与阴、阳极电解液氧化还原电位之差直接相关。AORFB的一个关键限制在于水设定了0.000–1.229 V的热力学稳定窗口，因此必须精确预测ORM的氧化还原电位。
传统计算方法，特别是密度泛函理论（density functional theory, DFT），已成为材料设计的有力工具。理论上，DFT可通过Born–Haber热力学循环计算溶液中的反应吉布斯自由能，再结合能斯特方程预测E°值，但低成本方法的平均绝对误差（mean absolute error, MAE）通常为0.2–0.5 V。且DFT计算计算成本高昂，使化学空间的穷举探索不可行。近年来，机器学习（machine learning, ML）的兴起使研究人员能够利用大数据集大幅加速新分子发现。图神经网络（graph neural networks, GNNs）在分子性质预测方面表现尤为出色，通过将分子表示为图结构，直接从结构中学习分子拓扑与内在性质之间的复杂关系。然而，现有模型如RedPred和MolGAT受限于底层数据集RedDB的结构多样性不足，在面临分布外（out-of-distribution, OOD）分子时存在高达90%的相对误差百分比。此外，实验室中电化学电位的测量条件广泛多变，需要通过能斯特方程去卷积以获得标准条件下的电位，这一过程并不简单，尤其当氧化还原分子含有酸或碱官能团时。
二、研究内容与主要技术方法
为克服上述限制，研究人员构建了RedoxDB，一个包含超过7500个DFT计算E°值的结构多样性新数据库，涵盖57种核心骨架和27种取代基团，包括醌类、吩嗪类、异咯嗪类和噻嗪类衍生物。基于该数据库，研究人员开发了RedEx，一个采用迁移学习策略的集成图注意力网络（graph attention network, GAT）模型，用于精确预测实验E°值。迁移学习利用丰富的低保真度计算数据来改善数据稀疏的高保真度实验领域的预测性能。
研究人员采用的主要关键技术方法包括：第一，利用RDKit工具构建虚拟组合库，对57种核心骨架进行27种官能团（functional groups, FGs）的单取代衍生化，生成化学有效的SMILES结构；第二，采用自动化高通量DFT工作流，在M06-2X/6-31++G(d,p)理论水平下进行几何优化和频率计算，结合SMD隐式溶剂模型计算水相自由能，通过Born–Haber热力学循环计算E°值；第三，测试了五种GNN架构（GCN、GIN、GATv2、GraphSAGE和D-MPNN），采用Optuna进行超参数优化，使用sigmoid加权读取函数结合最大池化生成图级表示；第四，采用三种微调策略（全量微调、部分冻结、仅读取层和预测头微调）在264个实验测量数据上进行迁移学习，并通过五折交叉验证集成进行不确定性量化。实验数据来源于文献手工整理，包括醌类（n=202）、吩嗪类（n=35）、异咯嗪类（n=20）和噻嗪类（n=7）的循环伏安法（cyclic voltammetry, CV）测量值，所有实验值均统一校正至相对于标准氢电极（standard hydrogen electrode, SHE）且pH=0的条件。
三、研究结果
3.1 RedoxDB数据库构建
RedoxDB包含7615个DFT计算的E°值，总范围约为?0.6至+2.3 V（相对于SHE），覆盖了AORFB设计的全部实际关注区域（最高1.229 V）。不同骨架类别呈现明显的趋势：噻嗪类（n=2292）具有最宽和最高的电位分布，适合作为正极电解液候选；醌类（n=2545）同时涵盖负极和正极电解液候选；吩嗪类（n=1775）和异咯嗪类（n=1003）集中于较低电位。t-SNE可视化显示四类分子形成大致不同的簇，突出了数据集的化学空间多样性。
3.2 预训练模型性能
五种GNN架构在RedoxDB上均表现出强大的预测性能，验证集MAE范围为0.036–0.077 V，R2值介于0.946–0.983之间。其中GIN取得最低验证MAE（0.036 V，R2=0.983），紧随其后的是GATv2（0.040 V，R2=0.979）、GraphSAGE（0.044 V，R2=0.977）和D-MPNN（0.046 V，R2=0.975），而GCN表现相对较弱（0.077 V，R2=0.946）。这表明模型成功地从分子图直接学习了支配DFT计算E°值的结构-性质关系。
3.2.1 量化领域差距
通过零样本迁移评估，预训练GNN在实验测试集（n=36个独特分子）上的MAE范围为0.190–0.288 V，R2值均为负值（?0.333至?2.505），表明仅基于DFT数据训练的模型无法可靠地迁移到实验领域。GCN在此设定中表现相对较好（MAE=0.190 V，R2=?0.333），而GIN表现最差（MAE=0.288 V，R2=?2.505）。直接比较DFT计算值与实验测量值发现，校正效果因化学类别而异：醌类变化不大（MAE=0.191→0.185 V），吩嗪类改善较大（MAE=0.180→0.117 V），异咯嗪类改善显著（MAE=0.062→0.025 V），噻嗪类MAE从0.123降至0.096 V。领域差距源于多种因素：DFT计算存在系统误差（泛函、基组、溶剂化模型和热力学假设的选择），隐式溶剂化模型如SMD将溶剂视为连续介质，无法捕捉所有分子特异性相互作用如氢键；实验E°值因不同实验室的电解液组成、测量方案、仪器和数据处理差异而存在不可避免的变异性。
3.3 迁移学习性能
在80:20分层划分策略下，50个测量值（36个独特分子）作为测试集，其余214个测量值用于五折交叉验证微调。微调普遍改善了相对于无预训练基线的预测性能。最佳微调策略因架构而异：GCN、GIN和GraphSAGE采用全量微调效果最佳，D-MPNN采用仅读取层和预测头策略最佳。总体而言，GATv2配合部分微调策略表现最强，测试MAE为0.057 V，R2为0.900，相比GATv2基线（MAE=0.075 V，R2=0.816）实现了MAE 24%和R2 10%的提升。这一结果确定了GATv2作为最终RedEx模型的架构选择。部分微调策略的轻微优势表明，冻结较低的消息传递层有助于保留从RedoxDB学到的可迁移化学信息，而预测头和上层适应新领域。RedEx的奇偶图显示大多数预测紧密围绕奇偶线分布，R2=0.900，MAE=0.057 V。吩嗪和异咯嗪的预测保持接近实验值，表明迁移学习表示即使在代表性不足的类别中也能保留信息。
3.3.1 不确定性量化
RedEx的五折集成提供了认知不确定性（epistemic uncertainty）的估计，预测不确定性通过五个折特定集成预测的标准差量化。一般而言，较大的预测不确定性与分子占据学习化学空间中代表性较弱的区域相关。RedEx在测试集上的平均预测不确定性为0.0391 V。
四、结论与展望
RedEx模型通过迁移学习策略成功弥合了DFT计算与实验测量之间的领域差距，实现了0.057 V的MAE和0.900的R2，显著优于仅基于DFT训练的模型。该模型的注意力机制提供了可解释性，将预测直接与化学上重要的结构基序相关联。RedoxDB作为目前水相有机氧化还原活性分子领域结构最多样化的数据库，为机器学习预测氧化还原电位提供了坚实基础。RedEx框架结合不确定性量化和可解释性分析，为快速设计下一代水相有机液流电池的新型氧化还原电对提供了稳健的工具。
