Rh/JosiPhos催化四取代环状烯酰胺不对称氢化高效合成对映体富集的3-氨基-4-甲基哌啶类化合物

《Chemical Science》：Practical asymmetric hydrogenation of tetrasubstituted cyclic enamides for enantioenriched 3-amino-4-methylpiperidinesOpen Access

　　

手性3-氨基-4-甲基哌啶（3-amino-4-methylpiperidines）是生物活性分子中的重要结构基元，但其高效不对称合成仍具挑战性。研究人员开发了一种Rh/JosiPhos催化的四取代环状烯酰胺（tetrasubstituted cyclic enamides）不对称氢化反应，在室温、H₂气球条件下即可直接获得对映体富集的3-氨基-4-甲基哌啶。该反应具有广泛的底物兼容性，产物收率高达96%，对映选择性高达99% ee。该催化体系展现出高效率，在克级规模上实现了10 000的转化数（turnover number, TON）。该方法的应用价值进一步通过制备托法替尼（tofacitinib）形式合成的关键中间体得到验证。这一实用且可规模化的方案为手性3-氨基-4-甲基哌啶提供了高效合成途径，并拓展了高取代烯酰胺不对称氢化的适用范围。

**研究背景与问题提出**

哌啶及取代哌啶是天然产物、药物和功能分子中广泛存在的结构基元，长期以来备受合成化学关注。其中，手性3-氨基-4-甲基哌啶因嵌入多种生物活性化合物和活性药物成分（active pharmaceutical ingredients, APIs）中而尤为重要。代表性实例包括托法替尼（tofacitinib），一种已上市的Janus激酶（JAK）抑制剂，用于治疗炎症性疾病，全球年销售额超过20亿美元；以及ASP3627，其含有密切相关的手性哌啶骨架。因此，开发高效的不对称方法合成这些优势N-杂环仍是现代有机合成的重要目标。

现有合成对映体富集3-氨基-4-甲基哌啶的方法包括手性拆分、立体选择性环化和不对称还原。其中，不对称氢化因具有优异的原子经济性、操作简便性和高立体控制性而尤为吸引人。原则上，吡啶衍生物的不对称氢化是获得对映体富集哌啶的最直接途径之一。然而，前人研究主要局限于2-取代吡啶，涉及3,4-二取代吡啶的实例极为罕见。2007年，Pfizer公开了Rh/JosiPhos催化的3-氨基-4-甲基取代吡啶的不对称氢化，但仅获得68% ee，TON为17。2026年，Tang及其同事报道了使用大位阻Ru/Adp-tBuO-BIBOP催化剂在65 bar H₂、70 °C条件下对相关3-氨基-4-甲基取代吡啶的不对称氢化，获得优异的立体选择性（高达99% ee和>20:1 dr），TON为200。

另一种策略依赖于四取代环状烯酰胺的不对称还原，可直接获得对映体富集的3-氨基-4-甲基哌啶。然而，该方法仍未充分发展。2011年，Chen及其同事报道了Co/TolBINAP/NaBH(OAc)₃介导的酯取代四取代环状烯酰胺的还原，获得71% de，TON为69，随后经四步转化将所得中间体转化为目标哌啶。2019年，Tang及其同事描述了Rh/ArcPhos催化的两个四取代环状烯酰胺的不对称氢化，产物ee为92–98%，TON为100。

尽管取得上述进展，通过不对称还原合成对映体富集3-氨基-4-甲基哌啶仍具挑战性，原因在于高取代环状烯酰胺固有的低反应活性和苛刻的立体化学控制要求。因此，现有方法仍存在条件苛刻、底物范围有限和催化效率不高等问题。开发一种通用、温和且高效的不对称催化体系用于该转化因此极为必要。基于研究人员对过渡金属催化不对称氢化的长期兴趣，特别是四取代烯烃的氢化，本研究报道了一种高效的四取代环状烯酰胺不对称氢化方法，能够以完全转化和高达99% ee获得一系列对映体富集的3-氨基-4-甲基哌啶。本工作涉及的烯酰胺底物由相应吡啶鎓盐的区域选择性还原方便合成。值得注意的是，反应在室温、H₂气球条件下即可进行，条件极为温和。此外，在2.5 g规模上实现了高达10 000的TON。该方法的应用价值进一步通过托法替尼的合成得到验证。

**关键技术方法**

研究人员以N-(1-苄基-4-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)乙酰胺（1a）为模型底物，从商业化3-氨基-4-甲基吡啶出发经酰化、成盐和区域选择性还原三步合成。以Rh(NBD)₂BF₄为金属前体，系统筛选了二茂铁基双膦配体（主要为JosiPhos衍生物）、联芳基/联萘基双膦配体、螺环双膦配体和P-手性双膦配体，确定JosiPhos SL-J013-1为最优配体。随后优化了金属前体、溶剂体系（包括三氟乙醇/甲醇混合溶剂）和氢气压力，最终确定最优条件为Rh(NBD)₂BF₄（1 mol%）/JosiPhos SL-J013-1（1.1 mol%），TFE/MeOH（9:1），室温、常压H₂气球。通过核磁共振氢谱（¹H NMR）测定转化率和非对映异构体比例（dr），高效液相色谱（HPLC）测定对映过量（ee）。通过氘标记实验和克级规模实验考察机理与实用性。

**研究结果**

**配体筛选与条件优化**：在80 bar H₂、45 °C条件下筛选多种双膦配体，JosiPhos SL-J013-1表现最优，实现完全转化和90% ee。其他JosiPhos配体维持高活性但ee中等至良好（24–80% ee），缺电子和大位阻变体反应性降低。联芳基和联萘基双膦配体反应性中等至良好（61–99%转化率）但ee低（最高10% ee）。P-手性配体反应性和对映选择性均较差至中等。确定Rh(NBD)₂BF₄/JosiPhos SL-J013-1为最优催化体系后，考察溶剂效应，发现TFE提供较高对映选择性而MeOH提供较高转化率，混合TFE/MeOH（9:1）为最优溶剂组合。逐步降低H₂压力从80 bar至常压，转化率维持完全，凸显Rh-JosiPhos催化剂优异反应活性。进一步将温度降至室温，不仅保持优异反应性，对映选择性还提升至92% ee。

**底物范围**：在最优条件下考察底物范围，所有测试底物均以完全转化（>99%）和优异非对映选择性（>20:1 dr）进行不对称氢化，产物2a–2q收率高（90–95%），对映选择性良好至优异（80–99% ee）。固定R为Me时考察不同哌啶N-取代基（R′），苄基取代底物（2a, 2e–2j）比简单烷基取代底物（2b–2d）提供更高对映选择性，其中苯基和3,5-二氟苄基取代衍生物（2a和2g）对映选择性最高（92% ee）。固定R为Me、R′为Bn时考察4-位取代模式，4-正己基取代产物2l以94%收率、>20:1 dr和90% ee顺利生成；4-苯基取代产物2k以良好收率和选择性（96%收率，>20:1 dr，99% ee）获得。固定R′为苄基时考察R为芳基的影响，多种芳基包括未取代苯基（2m）、对位富电子芳基（2n–2o）、对位缺电子芳基（2q）和邻位取代芳基（2p）均兼容反应条件，产物收率均匀高（88–95%），对映选择性 consistently 高（90–92% ee）。

**克级规模与合成应用**：通过克级实验进一步证明方案的实用性和可放大性。2.5 g 1a在底物/催化剂（S/C）比为10 000条件下氢化，完全转化，产物收率96%，86% ee，>20:1 dr。产物合成价值通过托法替尼的形式合成进一步体现。从2a脱除酰基保护基顺利得到3a，收率85%，86% ee，>20:1 dr，未观察到对映选择性损失。由于3a可通过已有转化转化为(3S,4S)-托法替尼，该序列为关键药物中间体提供了简洁途径。

**机理研究**：使用D₂作为氢源进行氘标记实验，仅在哌啶环C3和C4位观察到完全氘 incorporation，分子其他位置未检测到氘。该结果支持四取代烯酰胺直接氢化途径，而非先形成亚胺再还原。在H₂气氛、MeOD中进行反应，产物任何位置均未检测到氘 incorporation，表明溶剂在氢化过程中不充当质子源。综上，这些结果支持直接氢化途径，其中两个氢原子均来源于分子氢。基于上述机理研究，提出可能的反应途径：反应可能经典型内球机理进行，H₂对催化剂A氧化加成，随后底物配位得到二氢化物物种B，后续迁移插入得到中间体D，再经还原消除得到产物并再生物种A，完成催化循环。

**讨论与结论**

本研究开发了一种高效的Rh/JosiPhos催化的四取代环状烯酰胺不对称氢化反应，能够直接获得对映体富集的3-氨基-4-甲基哌啶。反应在室温、H₂气球条件下进行，条件极为温和，底物范围广泛，产物收率优异，ee高达99%。值得注意的是，催化体系展现出高效率，在克级规模上实现了10 000的TON。方法的合成实用性通过制备托法替尼形式合成的关键手性中间体得到证明。氘标记研究支持涉及四取代C═C键顺式加成的直接氢化途径，不涉及溶剂来源的氢源。综上，这些特征凸显了该催化体系在合成手性3-氨基-4-甲基哌啶及相关生物相关哌啶衍生物中的实用性和稳健性。