牙周炎中的细胞代谢重编程：先进治疗策略与牙周再生

《Journal of Advanced Research》：Cellular metabolic reprogramming in periodontitis: advanced therapeutic strategies and periodontal regeneration

　　

本综述全面分析了牙周炎过程中免疫细胞和骨驻留细胞的代谢重编程特征。详细讨论了牙周炎中骨稳态破坏背后的关键代谢机制。重点介绍了靶向代谢途径的治疗策略前景，尤其是基于生物材料的牙周炎治疗方法。特别强调了新兴技术，为代谢-免疫-骨重塑网络提供了理论见解。

论文解读文章

研究背景与研究意义

牙周炎是一种高度流行的慢性炎症性疾病，是全球范围内导致牙齿丧失的主要原因之一。它不仅严重影响咀嚼功能和口腔健康，还与糖尿病、心血管疾病等全身性疾病存在双向关系，构成重大的全球健康负担。牙周病原体通过感染触发宿主免疫炎症反应，最终影响免疫细胞、牙周膜干细胞（PDLSCs）以及骨相关细胞的功能和命运。理想的牙周治疗不仅需要有效控制炎症，更关键的是实现牙周组织的功能性再生。然而，传统的牙周治疗方法虽能控制炎症、减缓或阻止疾病进展，但往往难以实现缺失牙周组织的理想再生。引导组织再生和牙周植骨等再生手段虽能显著减少牙周袋深度并部分重建牙周稳态，但其再生效果仍有限且不可预测，远未达到理想的临床目标。

近年来，该领域的研究策略已从“被动控制”转向“主动再生”。细胞代谢重编程作为连接炎症与再生的关键环节，其核心在于细胞代谢途径的动态调整，使细胞能够适应不同的功能状态。在牙周炎进程中，不同细胞群表现出截然不同的代谢表型：免疫细胞通过糖酵解激活维持炎症反应，而骨驻留细胞则发生代谢转变，削弱了其再生能力。因此，恢复细胞代谢平衡不仅能抑制异常的免疫反应，还能增强骨形成能力，从而为牙周再生创造有利的微环境。这篇发表于《Journal of Advanced Research》的综述详细阐述了牙周炎中免疫细胞和骨相关细胞的代谢重编程机制，重点分析了靶向代谢途径的新型治疗策略，特别是代谢调节生物材料的应用前景，旨在阐明代谢、免疫与骨稳态之间的内在联系，为开发精准的牙周再生治疗策略提供新方向。

关键技术方法

研究人员主要通过文献综述的方法，整合了大量关于牙周炎代谢重编程的基础研究和临床前研究数据。具体涉及的分析方法包括：对巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、T细胞等免疫细胞以及牙周膜干细胞（PDLSCs）、成骨细胞、破骨细胞等骨驻留细胞的代谢变化进行系统性归纳；总结了利用药理学抑制剂（如PFK15、D-甘露糖、二甲双胍、紫草素、丁酸盐）和天然化合物（如白藜芦醇、姜黄素、ω-3多不饱和脂肪酸）靶向特定代谢途径的干预策略；重点评述了多种功能性生物材料平台，包括活性氧响应性水凝胶、金属有机框架（MOFs）、纳米颗粒系统等在调节细胞代谢、重塑炎症微环境和促进牙周再生中的应用。

研究结果

2. 牙周炎的免疫代谢

研究人员发现，在牙周炎的病理过程中，微生物失调并非单独致病，而是持续激活宿主免疫，将局部感染转变为慢性炎症、组织破坏和牙槽骨吸收。牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）等病原体及其毒力因子可破坏局部免疫微环境并促进持续性炎症。感染与炎症形成相互放大的恶性循环。树突状细胞（DCs）将微生物信号转化为T细胞极化信号，这是牙周炎从局部感染向慢性免疫病理转变的关键节点。牙周膜干细胞（PDLSCs）处于感染-炎症微环境的中心，细菌感染和IL-1β、TNF-α、LPS等刺激通常会损害其成骨/修复能力。

2.1 巨噬细胞代谢重编程

研究表明，代谢重编程是巨噬细胞驱动炎症的核心。在牙周炎中，巨噬细胞首先表现为糖酵解的显著增强。受刺激后，巨噬细胞通过葡萄糖转运蛋白（GLUT）增强葡萄糖摄取，快速激活能量供应，上调磷酸戊糖途径以产生生物合成前体和NADPH，并通过NADPH氧化酶诱导活性氧（ROS）爆发，进一步放大炎症反应。同时，磷酸化的PKM2核转位激活HIF-1α依赖性糖酵解转录程序。标志性的增强糖酵解（Warburg效应）中，PKM2和琥珀酸等关键介质通过SUCNR1激活HIF-1α和促炎信号，驱动M1极化。乳酸发挥双重作用，初期促炎，后期促进M2修复表型。此外，脂质代谢失调加剧组织破坏，增加的脂肪酸合成和胆固醇积累加剧炎症信号传导和泡沫细胞形成。这些代谢转变，加上糖酵解衍生的ROS和局部缺氧，通过稳定HIF-1α和激活NF-κB形成恶性的“氧化-炎症”循环。相反，PPARs通路作为关键抗炎机制，其激活可通过重新编程脂质代谢并促进M2极化来对抗炎症。

2.2 中性粒细胞代谢重编程

研究人员指出，中性粒细胞的代谢重编程以增强的糖酵解和脂肪酸代谢为特征，为ROS产生和中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成提供燃料，最终加剧组织破坏。糖酵解是中性的主要代谢途径，为NET形成和ROS爆发提供ATP和NADPH。增强的糖酵解不仅支持NADPH氧化酶介导的ROS生成，还导致线粒体功能障碍，两者共同促进NET释放。NET富含促炎介质，触发炎症小体活化、结缔组织降解和自身免疫。在慢性牙周炎中，中性粒细胞通过NADPH氧化酶产生过量ROS，糖酵解为此过程提供必要的NADPH，形成ROS增强NET释放的恶性循环。此外，升高的脂肪酸氧化（FAO）促进趋化性和吞噬作用，而高脂饮食诱导的脂毒性代谢物会损害线粒体功能，增加中性粒细胞数量和ROS生成。

2.3 树突状细胞代谢重编程

研究发现，树突状细胞（DCs）作为连接先天免疫和适应性免疫的代谢枢纽，其代谢重编程直接决定抗原呈递效率和T细胞活化。静息DCs主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）供能。受到病原体或炎症刺激后，DCs转变为糖酵解主导的代谢程序。早期阶段，RIG-I样受体-TBK1/IKKε-Akt信号轴触发HKII等糖酵解酶的激活；晚期阶段，mTOR-HIF-1α-iNOS途径进一步上调糖酵解酶表达，通过NO抑制OXPHOS和线粒体电子传递链。增强的糖酵解为DCs提供ATP和代谢前体，支持在高NO环境中的存活、蛋白质合成和炎症介质分泌。糖酵解产生的柠檬酸经SLC25A转运体从线粒体运至胞质，作为脂肪酸合成的前体，支持内质网和高尔基体扩张，增强DCs抗原呈递和分泌能力。在牙周炎中，DCs糖酵解活性直接调控其抗原呈递和T细胞活化。牙龈卟啉单胞菌通过TLR激活刺激DCs，驱动Th17分化。脂质代谢对DCs功能至关重要，脂肪酸合成（FAS）支持DCs活化，而FAO促进耐受性DCs的产生。

2.4 T细胞代谢重编程

研究表明，在牙周炎的炎症微环境中，T细胞经历深刻的代谢重编程。促炎细胞因子激活糖酵解途径，导致糖酵解酶上调并抑制OXPHOS，有利于效应T细胞的分化。局部缺氧进一步诱导HIF-1α，增强GLUT1、HK2和LDH-α等关键糖酵解基因的表达。乳酸和酮体等代谢物进一步放大糖酵解通量。增加的糖酵解快速生成ATP和生物合成前体，决定T细胞命运：促炎性Th1和Th17亚群依赖糖酵解和mTOR信号维持其功能和细胞因子产生，而调节性T细胞主要依赖OXPHOS和脂肪酸氧化。这种代谢差异构成了牙周炎中致病性Th17/Treg失衡的基础，高糖酵解活性的Th17细胞通过IL-17介导的RANKL激活破骨细胞，促进牙槽骨吸收。

3. 骨驻留细胞与再生细胞的代谢重编程

3.1 牙周膜干细胞的代谢重编程

研究人员发现，牙周膜干细胞（PDLSCs）的代谢重编程通过表观遗传调控影响其成骨分化潜能，是牙周组织再生障碍的重要机制。在牙周炎中，牙龈卟啉单胞菌感染触发PDLSCs从氧化磷酸化向糖酵解的代谢转变，伴随琥珀酸积累，激活HIF-1α和ROS通路，促进炎症。这种代谢改变通过关键代谢物进一步协调表观遗传调控：α-酮戊二酸减少抑制TET去甲基化酶活性，增加DNA和组蛋白甲基化；乙酰辅酶A升高促进组蛋白乙酰化，共同加剧炎症反应。同时，乳酸通过G蛋白和MCT1-mTOR信号通路抑制成骨蛋白表达和自噬。此外，炎症微环境持续激活NF-κB和MAPK通路，抑制成骨基因表达和分化。

3.2 成骨细胞代谢重编程

研究发现，成骨细胞的糖酵解和脂质代谢变化直接影响其骨形成能力。糖酵解为成骨细胞增殖和骨基质合成提供能量，是成骨细胞的主要代谢途径。即使在氧气充足的情况下，成熟成骨细胞中高达80%的葡萄糖被转化为乳酸。成骨细胞中的HIF1-α可促进糖酵解并诱导成骨细胞分化，而NOTCH通路通过抑制多种糖酵解酶的表达来限制糖酵解，从而抑制成骨细胞分化。在炎症条件下，负调控因子SIRT6的表达降低，导致过度糖酵解，产生促炎效应，其代谢产物乳酸和酸化微环境也抑制成骨细胞功能。与葡萄糖代谢相比，FAO对成骨细胞分化很重要。促炎性脂质介质如前列腺素E2（PGE2）、白三烯B4（LTB4）和半胱氨酰白三烯促进破骨细胞形成和骨吸收，而n-3脂肪酸增加有益的PGI2。患者中n-6/n-3脂肪酸比例失衡加剧炎症和骨吸收。

3.3 破骨细胞代谢重编程

研究表明，破骨细胞是骨吸收的主要介导者，其增强的糖酵解和脂肪酸代谢在牙周炎骨吸收中起重要作用。LPS刺激TLR4信号通路促进RANKL表达，RANKL与RANK结合启动破骨细胞前体的分化和活化。成熟破骨细胞高度依赖有氧糖酵解进行骨吸收。糖酵解酶在骨吸收密封区富集，直接为质子泵提供ATP。缺氧条件下增强的糖酵解伴随HIF-1α介导的GLUT1上调和乳酸积累，乳酸可通过GPR81受体进一步激活NFATc1并促进破骨细胞分化。脂肪酸对破骨细胞的分化和活性也很重要。饱和脂肪酸可通过TLR4通路促进破骨细胞存活。短链脂肪酸抑制组蛋白去乙酰化酶活性和NFATc1表达，抑制破骨细胞形成。ω-3脂肪酸通过抑制NF-κB通路减少破骨细胞生成，而ω-6长链多不饱和脂肪酸促进炎症相关的骨破坏。此外，脂肪酸β-氧化在破骨细胞分化过程中被激活，对正常破骨细胞形成至关重要。

4. 全身健康状况及其对牙周再生的影响

研究人员强调，全身代谢性和炎症性疾病可通过改变免疫细胞代谢、干细胞功能和血管化来重塑局部牙周微环境。糖尿病和代谢功能障碍是影响牙周再生的特别重要的全身因素。慢性高血糖可增加晚期糖基化终末产物积累，促进氧化应激，损害血管功能，并维持低度全身性炎症。肥胖是牙周炎症和再生能力的重要全身决定因素。过度的脂肪组织扩张伴随慢性低度炎症、脂质代谢紊乱和脂肪因子分泌改变，可放大牙周微环境内的炎症反应。全身健康状况也可能影响工程生物材料的生物学性能，材料降解、药物释放、细胞募集和组织整合发生在动态的生物环境中。

讨论与结论

研究人员在讨论部分指出，靶向免疫细胞代谢重编程已成为治疗牙周炎的新范式。靶向和抑制过度活跃的糖酵解是纠正牙周炎异常免疫反应的关键策略。D-甘露糖通过下调HK1/HK2/PFKFB3抑制中性粒细胞糖酵解和TET2介导的DNA甲基化；根皮素可恢复M1/M2巨噬细胞平衡。干预脂肪酸代谢是控制炎症反应的另一有效方法。二甲双胍打破脂肪酸合成与氧化平衡，抑制DCs抗原呈递能力。ω-3多不饱和脂肪酸作为膳食补充剂可显著降低牙周组织中IL-1β和TNF-α水平。此外，利用白藜芦醇和姜黄素等天然化合物激活Nrf2通路可直接对抗氧化损伤。

在骨驻留细胞代谢靶向方面，研究人员发现干预成骨细胞和破骨细胞的代谢途径、维持骨稳态为牙周组织再生修复提供了新方向。白藜芦醇可通过NRF2/HO-1和NF-κB通路调节hPDLSCs的炎症反应并促进成骨分化。紫草素作为特异性PKM2抑制剂，可抑制牙周炎小鼠模型中破骨细胞形成和骨吸收。丁酸盐通过调节G蛋白偶联受体/HIF-1α通路抑制LPS诱导的DCs糖酵解。SIRT6激动剂可抑制成骨细胞糖酵解并减少乳酸产生。裂褶菌多糖通过下调PGC1β/PPARγ通路抑制破骨细胞生成同时促进成骨细胞分化。

研究人员总结认为，牙周炎的病理进展与宿主细胞代谢重编程密切相关，这为开发下一代治疗性生物材料提供了理论基础和新颖的干预靶点。超越基本生物相容性和组织修复功能的生物材料，能够主动调节细胞代谢途径、重塑炎症微环境并促进组织再生。这些前沿材料有望调控糖酵解、OXPHOS、脂质代谢和ROS水平等关键代谢过程，为管理牙周炎提供新的治疗策略。未来方向应聚焦于细胞特异性递送、组合代谢靶向和分期适应性干预，旨在通过恢复免疫稳态来实现更上游的治疗效益。