《Journal of Cancer Policy》：International regulatory status and reimbursement recommendations of haematological malignancy drugs withdrawn from the FDA accelerated approval pathway
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研究人员评估了2010年1月1日至2024年12月31日期间被美国食品药品监督管理局（FDA）加速审批后撤市的血液系统恶性肿瘤药物适应证在澳大利亚、加拿大和英格兰的监管状态及报销建议。通过FDA撤市肿瘤加速审批清单识别样本，从Drugs@FDA数据库提取美国监
研究人员评估了2010年1月1日至2024年12月31日期间被美国食品药品监督管理局（FDA）加速审批后撤市的血液系统恶性肿瘤药物适应证在澳大利亚、加拿大和英格兰的监管状态及报销建议。通过FDA撤市肿瘤加速审批清单识别样本，从Drugs@FDA数据库提取美国监管数据，从ClinicalTrials.gov识别关键试验和确认试验，撤市原因主要来源于FDA联邦公报通知。比较辖区选择澳大利亚治疗用品管理局（TGA）、加拿大卫生部（Health Canada）和欧洲药品管理局（EMA），因其监管体系包含与FDA加速审批大致可比的条件审批路径。2025年6月检索各监管数据库，按商品名和通用名匹配适应证。适应证比较采用改编自Perini等的框架，分为等效、更窄、更宽或不确定。上市后证据要求从AusPAR注册条件、Health Canada资格通知和EPAR风险管理计划中提取。报销建议从澳大利亚药品福利咨询委员会（PBAC）公共摘要文件、加拿大药物署（CDA）报销审查报告和英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）最终评估决定报告中提取。采用回顾性观察分析。共识别13个被FDA加速审批后撤市的血液系统恶性肿瘤药物适应证。8个药物适应证在至少一个其他辖区获批，形成14个上市许可。14个许可中13个依赖与FDA相同的关键证据。14个上市许可中2个适应证与FDA等效，6个更窄，6个归类为不确定，无更宽适应证。14个上市许可中6个要求随机确认试验，4个要求其他上市后证据，4个无正式上市后证据要求。截至2025年6月，14个上市许可中3个已撤市，11个仍有效；5个获得阳性报销建议，3个获得阴性报销建议，3个归类为未评估。研究结论认为，某些药物适应证在澳大利亚、加拿大和英格兰尽管被FDA撤市但仍继续授权，可能反映监管路径、授权人群和后续证据解读的差异。FDA撤市不必然导致可比辖区产生相同结果，但重大新证据或监管行动应促使重新评估当地授权和卫生技术评估（HTA）评价。及时重新评估监管和报销决策可能有助于确保加速准入不以长期患者获益或卫生系统资源有效利用为代价。
研究背景：监管机构致力于及时授予安全有效药物的准入。1992年美国食品药品监督管理局（FDA）引入加速审批路径，允许基于“合理可能”预测临床获益的替代终点证据授予加速审批。获批后申办方须开展上市后研究（如随机确认试验）以确认临床获益。若未开展确认研究、确认研究未能证实临床获益或出现安全性问题，药物可能被撤市。研究发现许多获加速审批的药物在确认试验中未能证明总生存获益，部分药物在确认试验阴性结果后仍长期保持授权。2010年1月1日至2024年12月31日期间，FDA授予163个肿瘤药物适应证加速审批，其中26个（16%）被撤市。血液系统恶性肿瘤药物适应证（包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）撤市率高于非血液系统肿瘤药物适应证（22%[13/59]对13%[13/104]）。近期分析提示26个被撤市肿瘤适应证中少数在中国、欧盟和日本仍保持授权一段时间。这对这些辖区的患者具有直接影响，也可能对卫生预算产生后果。尚无已发表研究考察被FDA撤市的加速审批适应证是否在其他可比监管辖区仍获授权并获得阳性报销建议。在此背景下，研究人员评估了被FDA撤市的血液系统恶性肿瘤药物适应证在澳大利亚、加拿大和英格兰是否曾经获批、是否仍保持授权以及是否获得阳性报销建议。
研究人员开展了一项回顾性观察分析，识别2010年1月1日至2024年12月31日期间获FDA加速审批后在美国撤市的血液系统恶性肿瘤药物适应证，选择澳大利亚治疗用品管理局（TGA）、加拿大卫生部和欧洲药品管理局（EMA）作为比较辖区，评估其监管状态、适应证等效性、上市后证据要求和报销建议。研究得出结论：大多数被FDA加速审批后撤市的血液系统恶性肿瘤药物适应证在至少一个其他主要监管辖区仍保持授权。在美国以外，上市许可常通过标准路径授予，适应证往往更窄或与FDA适应证存在实质性差异，且无随机上市后证据要求。14个上市许可中仅3个随后被撤市，截至2025年6月11个仍有效，其中5个获得阳性报销建议。研究意义在于提示FDA撤市不必然导致可比辖区产生相同结果，但重大新证据或监管行动应促使重新评估当地授权和HTA评价，及时重新评估有助于确保加速准入不以长期患者获益或卫生系统资源有效利用为代价。
关键技术方法：研究人员采用回顾性观察分析设计，通过FDA撤市肿瘤加速审批清单识别样本，以单个药物适应证为分析单元。美国监管数据提取自Drugs@FDA数据库的加速审批函和标签，关键试验和确认试验通过ClinicalTrials.gov识别，撤市原因主要来源于FDA联邦公报通知。选择澳大利亚TGA、加拿大卫生部和EMA作为比较辖区，2025年6月检索各监管数据库匹配适应证。适应证比较采用改编自Perini等的框架。上市后证据要求从AusPAR注册条件、Health Canada资格通知和EPAR风险管理计划中提取。报销建议从PBAC公共摘要文件、CDA报销审查报告和NICE最终评估决定报告中提取。
研究结果：
3.1 授权适应证比较：14个上市许可中2个适应证与FDA等效，6个更窄，6个归类为不确定，无更宽适应证。更窄适应证包括与难治性、治疗地位、既往治疗或复发状态相关的限制。6个不确定比较中5个包含无法与FDA适应证直接比较的资格标准，另1个为美法仑氟苯胺（MM），EMA适应证允许三线治疗后使用（FDA为四线），但根据移植后时间限制既往自体干细胞移植患者。
3.2 上市后证据要求比较：14个上市许可中6个要求随机确认试验，4个包含其他上市后证据要求，4个无正式上市后证据要求。相比之下，全部13个被FDA撤市的药物适应证均要求随机确认试验。艾代拉利布（FL）占其他上市后证据要求4例中的3例，各辖区将FL与慢性淋巴细胞白血病（CLL）在同一监管申请中评估，但证据不同，监管机构要求FL关键单臂研究的更新或最终结果而非FL特异性随机试验。4个无正式上市后证据要求的许可中3个已有随机证据可用。
3.3 后续监管状态和报销建议：截至2025年6月，14个上市许可中3个已撤市：帕比司他（MM）在澳大利亚因申办方取消，罗米地辛（PTCL）在加拿大因确认试验阴性结果，贝兰他单抗莫福汀单药（MM）在EMA因确认试验阴性结果。其余11个仍有效，5个获得阳性报销建议，3个获得阴性报销建议，3个归类为未评估。伊布替尼（MCL）在三个比较辖区均获阳性建议，有随机上市后试验支持。帕比司他（MM）获NICE推荐，基于随机关键试验，最终评估还考虑了更新的5年总生存数据。澳大利亚PBAC最初拒绝并 later 推迟艾代拉利布（FL），引述比较获益、成本效果和安全性担忧，后在进一步考虑价格和安全性证据后推荐报销。3个未评估案例中，CDA未发布伊布替尼（MZL）的HTA建议，NICE在申办方未提交疗效数据后终止美法仑氟苯胺（MM）评估，在申办方撤回提交后终止杜韦利西布（FL）评估。
讨论部分总结：大多数被FDA加速审批后撤市的血液系统恶性肿瘤药物适应证在至少一个其他主要监管辖区仍保持授权。美国以外上市许可常通过标准路径授予，适应证更窄或存在实质性差异，且无随机上市后证据要求。14个许可中仅3个随后被撤市，11个仍有效，其中5个获阳性报销建议。药物适应证在FDA撤市后仍在他处授权的原因可能涉及监管路径资格、授权适应证特征和上市后证据要求的差异。澳大利亚4个上市许可均早于2018年TGA临时审批路径实施。欧盟条件上市许可适用于整个上市许可而非同一申请中的单个适应证，这对艾代拉利布和杜韦利西布相关。三个在美国以外被撤市的授权均曾受随机上市后试验要求约束。另一个解释可能涉及美国以外授权适应证人群的差异，仅2个许可覆盖与FDA等效的适应证，监管机构可能在治疗选择有限的难治人群中接受更大不确定性。第三个解释可能涉及监管机构指定和解读确认试验证据方式的差异，伊布替尼最初基于单臂试验获批为复发MCL单药，FDA指定SHINE（联合治疗未经治疗老年患者的随机试验）为确认研究，SHINE虽改善无进展生存但未显示总生存获益，导致美国撤市，其他监管机构则依赖RAY试验。研究提示可比辖区的重大证据基础变化或监管行动应触发当地授权和HTA评价的比例性重新评估，重新评估应考虑监管行动原因、授权适应证或确认证据的差异以及原始报销决策依据是否仍然有效。局限性包括样本小且临床异质性限制普适性、依赖公开数据可能无法捕捉保密互动、HTA建议跨辖区比较受资金转化差异限制、无法完全比较条件审批路径、数据提取和分类由单一评审员完成。
研究结论翻译：某些药物适应证在澳大利亚、加拿大和英格兰尽管被FDA撤市但仍继续授权，可能反映监管路径、授权人群和后续证据解读的差异。FDA撤市不必然导致可比辖区产生相同结果，但重大新证据或监管行动应促使重新评估当地授权和HTA评价。及时重新评估监管和报销决策可能有助于确保加速准入不以长期患者获益或卫生系统资源有效利用为代价。
