《Nanoscale Advances》：Quantum engineering design of Li, Na, Bi, and La-decorated Al12N12 nanocages from composite density functional theory perspective: toward tunable methimazole nanocarrier design for hyperthyroidism therapyOpen Access
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甲状腺功能亢进症的放射性碘治疗和手术治疗存在显著风险。最安全的治疗方式是口服给药，甲巯咪唑（methimazole）是可选药物之一。为尽量减少副作用，需要一种安全高效的药物递送系统。基于纳米材料的药物递送系统正在开发中，其中Al??N??纳米笼因
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甲状腺功能亢进症的放射性碘治疗和手术治疗存在显著风险。最安全的治疗方式是口服给药，甲巯咪唑（methimazole）是可选药物之一。为尽量减少副作用，需要一种安全高效的药物递送系统。基于纳米材料的药物递送系统正在开发中，其中Al??N??纳米笼因其独特的结构、稳定性、高效机制和高吸附性能而被认为是有前景的候选材料。然而，该纳米笼具有相对较宽的带隙，因此需要通过掺杂来增强其光学性能。本研究采用密度泛函理论（density functional theory，DFT）在r2SCAN-3c水平上进行了理论计算。研究人员分别用Li、Na、Bi和La金属进行掺杂，并假设分子处于气相和水溶液溶剂两种环境中。结果表明，掺杂成功降低了Al??N??纳米笼的带隙并改变了其电子性质，这一点通过态密度（DOS）图和紫外-可见（UV-vis）光谱得以证实。原始Al??N??纳米笼以及Li、Na、Bi和La修饰纳米笼在气相中的吸附能分别为?293.4565、?198.5873、?158.0230、?338.8340和?331.3556 kJ mol?1，而在水溶液溶剂相中分别为?273.0759、?206.7563、?110.4013、?331.8889和?347.1059 kJ mol?1。量子理论原子分子（QTAIM）分析表明，Al??N??纳米笼（无论是原始还是修饰态）与甲巯咪唑之间的相互作用，无论在气相还是水溶液溶剂中，均涉及中等强度的部分共价键合。总体而言，这些研究结果表明金属修饰的Al??N??纳米笼，特别是Bi和La修饰体系，可作为甲巯咪唑给药的可行的平台。
论文解读文章
一、研究背景与问题提出
甲状腺功能亢进症是一种因循环甲状腺激素过量而导致组织暴露于高水平激素的病理综合征，最常见病因为Graves病，其次为毒性多结节性甲状腺肿和单发高功能结节。当前的治疗手段主要包括放射性碘治疗、手术和口服给药三种方式。放射性碘治疗虽能在数周至数月内起效，但常导致患者后续需要终身补充甲状腺激素；手术则可能引发甲状腺功能减退，同样需要后续治疗。口服给药通过服用甲巯咪唑（methimazole，MET）实现，该药物属于硫代酰胺类药物，通过抑制甲状腺过氧化物酶这一甲状腺激素合成中的关键酶，减少甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）的合成，从而恢复正常的甲状腺功能。尽管口服甲巯咪唑具有诸多优势，但仍存在恶心、呕吐、皮疹、瘙痒、发热、关节疼痛和脱发等副作用。为最大限度减少副作用，需要开发安全高效的药物递送系统。
纳米材料基药物递送系统是解决上述问题的重要方向。Al??N??纳米笼因其优异的吸附能力、生物相容性、低毒性、低反应性、高载药量、可控释放以及化学和物理稳定性，被认为是药物递送系统中有前景的候选材料。然而，该纳米笼存在一个关键缺陷——带隙过宽。其带隙值为3.93 eV，属于半导体范畴，宽带隙行为影响了其吸附性能。已有研究表明，通过锗（Ge）掺杂可将Al??N??纳米笼的带隙降至2.5 eV以下。在此前的研究中，碳化硅富勒烯类纳米笼、氧化铍富勒烯类纳米笼以及二维载体如氮化硼纳米片和全硼苏曼烯等均已被研究作为MET的递送载体，但截至目前，尚无研究系统考察金属修饰的Al??N??纳米笼用于MET递送。本研究正是针对这一研究空白，系统筛选了四种化学性质不同的掺杂元素（Li、Na、Bi、La），在气相和水溶液两种条件下评估其对MET的吸附潜力，并与已有文献报道的纳米结构MET载体进行对比。
二、研究内容概述
研究人员采用密度泛函理论（DFT）在r2SCAN-3c复合泛函水平上，对原始Al??N??纳米笼及Li、Na、Bi、La四种金属修饰的Al??N??纳米笼吸附甲巯咪唑的体系进行了系统的理论计算研究。研究涵盖了气相和水溶液溶剂两种环境条件，通过结构优化、吸附能计算、前沿分子轨道分析、态密度分析、紫外-可见光谱分析、QTAIM拓扑分析等多种手段，全面评估了金属掺杂对纳米笼电子结构、吸附性能及药物递送潜力的影响。
三、关键技术方法
研究人员使用的主要技术方法包括：第一，采用ORCA 6.0.1程序进行所有量子化学计算，选用r2SCAN-3c复合泛函，该泛函结合了数值稳健的r2SCAN meta-GGA泛函、定制三ζ基组，并内置D4色散校正和gCP校正，可同时处理色散作用和基组叠加误差问题；第二，采用GFN-xTB半经验量子方法进行初始对接预筛选，以确定MET在各纳米笼上的最低能量吸附构型，再将最优结构输入DFT进行精确优化和性质计算；第三，采用隐式溶剂模型（CPCM）模拟水溶液环境，介电常数ε=78.36，折射率n=1.33；第四，使用Multiwfn和VMD程序进行态密度、QTAIM、UV-vis、非共价相互作用-约化密度梯度、相互作用区域指示符、相互作用梯度模型Hirshfeld和静电势等多种分析；第五，通过谐振频率分析确认所有优化结构均为势能面上的真实极小值，并通过ωB97X-D4/def2-TZVP水平的交叉验证确认了r2SCAN-3c方法的可靠性。
四、研究结果
计算设置验证
研究人员选用r2SCAN-3c水平是因为该方法计算效率高且对吸附能和电子结构趋势的预测可靠。通过与ωB97X-D4/def2-TZVP水平的对比验证，两种方法在总电子能量、吉布斯自由能和焓上的差异在0.05%以内，但r2SCAN-3c的计算时间显著缩短，MET体系仅增加2.4倍、Al??N??体系增加3.8倍、Al??N??-MET复合物增加14.2倍，证实了该方法在保持精度的同时具有良好的计算可行性。
纳米笼形成与结构特征
Al??N??纳米笼由12个铝原子和12个氮原子构成，包含六个四元环和八个六元环，最短Al-N键长为1.78 ?，最长键长为1.85 ?。金属掺杂后，各体系的单点能（SPE）均发生变化，水相中的SPE值低于气相，表明溶剂相中稳定性更高。掺杂还改变了Al-N键长和键角，说明金属掺杂对纳米笼的几何结构产生了显著影响。
几何优化与吸附参数
气相中，原始Al??N??与MET的相互作用距离最短（1.8880 ?），Li修饰体系距离最长（2.7847 ?）；水相中则相反，Li修饰体系距离最短（1.7205 ?），Na修饰体系距离最长（2.4456 ?）。所有体系的吸附能均为负值，表明吸附过程为放热自发反应。气相中Bi修饰体系的吸附能绝对值最大（?338.8340 kJ mol?1），水相中La修饰体系最大（?347.1059 kJ mol?1）。所有体系的吸附能均落在40–800 kJ mol?1范围内，表明属于化学吸附。热力学参数ΔG、ΔH、ΔS均为负值，进一步证实了吸附过程的自发性和稳定性。
前沿分子轨道分析
掺杂显著降低了Al??N??纳米笼的带隙。在所有修饰体系中，Li修饰纳米笼的带隙最小，气相为0.451 eV，水相为0.331 eV。掺杂剂降低带隙的有效性顺序为Li > Na > Bi > La。掺杂还降低了体系的电离势（IP），增强了反应活性。Li修饰纳米笼表现出最高的反应活性，化学硬度为0.2253 eV，化学软度为2.2193 eV。吸附MET后，气相中La修饰体系-MET复合物带隙最小（0.6561 eV），水相中Li修饰体系-MET复合物带隙最小（1.0254 eV）。
五、结论与意义
QTAIM分析揭示，原始及金属修饰的Al??N??纳米笼与MET之间的相互作用涉及中等强度的部分共价键合。综合所有研究结果，金属修饰的Al??N??纳米笼，特别是Bi和La修饰体系，在气相和水相中均表现出优异的吸附性能，可作为甲巯咪唑给药的可行的平台。本研究填补了金属修饰Al??N??纳米笼用于MET递送的研究空白，为甲状腺功能亢进症的药物递送系统设计提供了理论依据和新的候选材料方向。
