基于MRI人工智能无创评估神经周围侵犯密度（PNID）：前列腺癌预后分层与治疗选择的新标志物

《Advanced Science》：Non-Invasive Assessment of Perineural Invasion Density: A Novel Marker for Prognosis and Treatment Stratification in Prostate Cancer

　　

研究人员将神经周围侵犯密度（perineural invasion density，PNID）建立并验证为一种更优的预后标志物，并开发了一种基于磁共振成像（MRI）的人工智能（AI）模型用于其术前预测。在这项纳入1091例接受根治性前列腺切除术的前列腺癌（PCa）患者的多中心研究中，研究人员评估了PNID与生化复发（biochemical recurrence，BCR）及影像学无进展生存（radiographic progression–free survival，rPFS）的关联，并分析了辅助雄激素剥夺治疗（ADT）同步使用β受体阻滞剂（β–blocker）或抗毒蕈碱药物（antimuscarinic）的情况。研究人员在原发队列（n = 523）中开发深度学习模型，并在两个外部队列（n = 317、251）中验证。高PNID（High–PNID）是BCR（风险比（HR）4.06，95%置信区间（CI）2.75–5.97，P < 0.001）和rPFS（HR 4.61，95% CI 2.97–7.16，P < 0.001）的独立预后因素。值得注意的是，同步β–blocker使用仅在高PNID亚组中与有利的BCR结局显著相关（HR 0.32，95% CI 0.12–0.84，P = 0.021），在非高PNID人群或使用抗毒蕈碱药物中未见获益。该AI模型在预测高PNID方面表现优异，曲线下面积（AUC）分别为训练队列0.917、内部验证0.842、外部验证0.889和0.915。模型识别的高PNID患者结局显著更差。PNID在预后准确性上优于传统神经周围侵犯（PNI），并识别出一种高风险表型。高PNID可能界定一个从辅助β–blocker治疗获益的亚组，为在分层亚群中靶向神经–肿瘤微环境提供探索性临床依据。因此，该模型可能是一种可靠的非侵入性工具，用于术前识别该高风险亚组，协助临床医生进行个体化风险分层和治疗规划。

前列腺癌（PCa）是全球男性第二常见恶性肿瘤，前列腺神经丰富，神经纤维日益被视为促进肿瘤进展和播散的肿瘤微环境重要组分。神经周围侵犯（PNI）是癌–神经相互作用最直接、临床可观察的表现，手术或活检标本中发生率为17%–84%，但其预后价值仍有争议：部分研究报道PNI可独立预测生化复发（BCR）和进展，另一些研究在调整Gleason评分和病理分期后未发现显著关联。该争议可能源于二分类评估无法反映神经受累程度，掩盖PNI的真实生物学影响。定量PNI有望更精准分层，但评估标准和最佳截断值不一致，且准确量化主要依赖术后手术标本，活检因采样有限常低估PNI负荷，关键预后信息多在术后才能可靠获得。因此，建立标准化、可重复的PNI定量指标并探索非侵入性预测策略十分必要。AI已成为PCa精准医学工具，可自动提取高维影像特征；基于MRI的深度学习模型已在多种恶性肿瘤中非侵入性预测分子亚型、预后和治疗反应，但对PCa中PNI的精细评估仍需研究。在此背景下，B. Liu、W. Zhong、Y. Luo等研究人员开展大规模多中心研究，提出并验证PNID这一标准化定量指标，探索高PNID状态是否识别可从靶向神经–肿瘤微环境的辅助治疗（如同步β–blocker）获益的生物学亚群，并开发及验证基于术前MRI的AI模型以非侵入性预测高PNID状态，从而在术前支持风险分层和治疗选择。该文发表于《Advanced Science》。研究结论表明，PNID在预后准确性上优于传统PNI，高PNID为独立不良预后因素，高PNID亚组同步β–blocker与更好的BCR结局相关，AI模型可准确无创预测高PNID，为个体化风险分层、治疗规划和神经靶向策略提供了探索性临床依据。

关键技术方法：回顾性多中心队列初筛1665例，最终纳入1091例PCa根治性前列腺切除患者，来源为SYMH（n = 523，2014年7月至2025年8月）、SYUTH（n = 317）和KMYAH（n = 251）；ADT亚组309例。PNID评估取最深浸润苏木精–伊红（H&E）染色切片，20×全切片图像扫描，于浸润前沿1 mm²热点计数有/无PNI神经，以有PNI神经数/总神经数×100%计算；双病理医师独立评估（组内相关系数（ICC）0.977），并行多重免疫荧光验证。生存分析采用Kaplan–Meier、Cox比例风险模型、C-index和AIC。药物暴露按WHO ATC分类，β–blocker≥6个月、抗毒蕈碱药物≥3个月。AI模型以非脂肪抑制轴位T₂加权MRI最大肿瘤横截面ROI为输入，采用ResNet–50，行内部和外部验证，并以Guided Grad–CAM解释。

研究结果：3.1 患者特征。通过多中心队列筛选，研究人员最终纳入1091例PCa患者，PNI阳性611例（56.0%）、阴性480例（44.0%）；按PNID进一步分层，低PNID 302例（27.7%）、高PNID 309例（28.3%）。该结果建立了可用于生存分析和治疗亚组分析的队列。3.2 PNID较定性PNI具有更优预后价值。通过Kaplan–Meier、多因素Cox和嵌套Cox分析，研究人员发现定性PNI虽在各队列预测BCR，但对rPFS在SYMH队列不显著（P = 0.277），总队列多因素分析中PNI对BCR独立（HR 2.307，95% CI 1.598–3.330，P < 0.001），但对rPFS不独立（HR 1.177，95% CI 0.864–1.603，P = 0.302）。按PNID三分类后，高PNID在三个队列中BCR和rPFS均最差，低PNID与非PNID无显著生存差异（P > 0.05）。高PNID与更高的总前列腺特异性抗原（tPSA）、前列腺影像报告和数据系统（PI-RADS）评分、病理T分期（pT）和N分期（pN）、国际泌尿病理学会（ISUP）分级、阳性手术切缘（PSM）及淋巴血管侵犯（LVI）相关（均P < 0.05）。多因素Cox确认高PNID为BCR（HR 4.056，95% CI 2.754–5.973，P < 0.001）和rPFS（HR 4.609，95% CI 2.967–7.161，P < 0.001）独立危险因素；嵌套模型显示加入PNID改善BCR预测（ΔC-index = 0.058，P < 0.001；AIC降低91.5），对rPFS增量不显著（ΔC-index = 0.006，P = 0.309；AIC降低1.5）。3.3 高PNID状态识别可能从同步β受体阻滞剂治疗获益的患者。研究人员先在ADT队列（n = 309）验证PNID预后价值，高PNID与更差的无BCR生存和无影像学进展生存相关，低PNID与非PNID结局相近，遂将患者二分高PNID（n = 110）和非高PNID（n = 199）。在高PNID亚组，ADT联合β–blocker者BCR率低于单用ADT（16.6% vs 45.9%，P = 0.006），无BCR生存更长（HR = 0.32，95% CI 0.12–0.84，P = 0.021）；非高PNID亚组同步β–blocker无关联（BCR率14.7% vs 14.4%，P = 1.000；HR = 0.62，95% CI 0.22–1.75，P = 0.363）。抗毒蕈碱药物在两个亚组均无显著BCR获益（P > 0.05）。3.4 AI模型准确预测高PNID并对患者预后分层。通过MRI深度学习训练和外部验证，SYMH队列523例按6:4分为训练314例和内部验证209例，SYUTH 317例和KMYAH 251例为外部验证1和2。模型预测高PNID的AUC为训练0.917（95% CI 0.884–0.946）、内部验证0.842（0.782–0.896）、外部验证1 0.889（0.843–0.931）、外部验证2 0.915（0.875–0.948），总体准确率分别为84.7%、78.5%、80.4%、74.5%。模型预测为高PNID者BCR在全部队列更差（均P < 0.05），rPFS在训练及外部队列更差（均P < 0.05），内部验证队列HR = 1.43但未达显著（P = 0.296）；多因素Cox确认模型具有独立预测价值。优化概率阈值0.35可将37.6%人群划为高风险组，与组织学高PNID状态高度一致。

讨论部分总结：讨论指出，传统定性PNI在PCa预后评估中不稳定，PNID以浸润前沿有PNI神经/总神经比例进行归一化，较绝对计数更能反映肿瘤内在侵袭潜能。生物学上，PNI体现肿瘤–神经双向串扰，肿瘤细胞分泌神经营养信号促进神经招募和沿神经束迁移，自主神经纤维释放去甲肾上腺素和乙酰胆碱，经受体介导的血管生成和代谢开关促进肿瘤发生、生存和播散。高PNID在形态上反映广泛神经–肿瘤接触面，可能使残留癌细胞暴露于更强的神经周围肾上腺素能刺激；在系统雄激素阻断下，肾上腺素能应激信号可能经ADRB₂（β₂肾上腺素能受体）/cAMP/PKA/BAD通路作为代偿生存机制。ADT亚组分析为高PNID患者同步β–blocker获得更佳BCR结局提供了初步临床支持；抗毒蕈碱药物无类似获益，与交感肾上腺素能信号在去势压力下维持残留微转移生存和血管生成重塑、以及β–blocker长期维持而抗毒蕈碱药物多为短期按需用药的生物学和临床差异有关。PNID依赖术后H&E切片，手工量化费时且术后才可获得，促使研究人员构建基于MRI的ResNet–50深度学习模型；残差块可减轻梯度退化并捕捉复杂特征，模型具泛化性和临床可解释性。局限性包括回顾性设计的选择偏倚和混杂、治疗亚组方案未完全标准化、热点采样不能完全反映全前列腺神经分布空间异质性、肿瘤ROI仍依赖手工分割；未来需前瞻性队列及全切片数字病理与自动图像分析。研究结论翻译：研究人员将PNID确立为优于传统PNI的预后生物标志物。该方法有助于精确风险分层，并提示高PNID患者可能特别受益于同步β受体阻滞剂治疗。研究人员利用术前MR图像开发的深度学习模型能够准确、无创地预测PCa患者的高PNID状态。有必要开展前瞻性临床试验以验证这些发现并将该神经靶向策略转化为临床实践。