《ChemMedChem》：Drug Discovery for Snakebite Envenoming: Wanderings Amid Historical Antidotes and Emerging Therapeutic Opportunities
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蛇咬伤中毒（snakebite envenoming）被公认为一种被忽视的热带病（neglected tropical disease），影响那些难以获得医疗保健系统服务的地区人群。然而，自古典时代以来，它一直对人类健康构成重大威胁，当时植物和动物来源的疗法被
蛇咬伤中毒（snakebite envenoming）被公认为一种被忽视的热带病（neglected tropical disease），影响那些难以获得医疗保健系统服务的地区人群。然而，自古典时代以来，它一直对人类健康构成重大威胁，当时植物和动物来源的疗法被广泛用作解毒剂，以对抗毒蛇咬伤。尽管到2030年提供安全有效的治疗是世界卫生组织（World Health Organization, WHO）的战略目标之一，但目前临床获批的疗法仍为动物源性多克隆抗体（animal-derived polyclonal antibodies），其存在显著局限性，包括生产成本高、跨物种疗效有限以及不良反应风险。在本综述中，研究人员调查了古典时代和近代早期欧洲用于治疗蛇咬伤中毒的一些历史解毒剂，如特里亚卡（theriac）、米特里达特（mithridatum）、奥尔维耶托解毒剂（Orvietan）和马蒂奥利蝎子油（Mattioli's scorpion oil）。随后，研究人员讨论了天然化合物，这些化合物虽然也作为制备历史解毒剂所用药用植物中的活性成分存在，但在过去几十年中激发了旨在表征其循证抗蛇毒活性的研究努力，以期提供基于生物疗法之外的潜在替代方案。最后，研究人员概述了由药物再利用（drug repurposing）努力中涌现的新兴治疗机会，这些机会可能为开发针对多种毒蛇物种的新型广谱有效疗法铺平道路。
1 引言
蛇咬伤中毒自古至今一直是严重的健康威胁。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球每年有540万人被蛇咬伤，其中270万人中毒，每年死亡人数在83,000至138,000之间。蛇毒成分复杂且高度可变，主要包括四类毒素家族：磷脂酶A2（PLA2s）、蛇毒金属蛋白酶（SVMPs）、蛇毒丝氨酸蛋白酶（SVSPs）和三指毒素（3FTX）。PLA2s是蝰科和眼镜蛇科 venom 中最丰富的毒素，具有神经毒性、细胞毒性和血液毒性。SVMPs和SVSPs主要存在于蝰科 venom 中，分别通过降解细胞外基质和凝血相关蛋白导致组织损伤和止血紊乱。3FTX主要存在于眼镜蛇科 venom 中，具有强效神经毒性和细胞毒性。此外，venom 中还含有透明质酸酶、L-氨基酸氧化酶（LAAO）等次要酶类。历史上，蛇咬伤治疗可追溯至古典时代，如印度《苏舒鲁塔本集》和阿波罗多罗斯、尼坎德等人的著作。中世纪时，阿维森纳的《医典》和迈蒙尼德的《论毒物》也推动了毒理学发展。近代早期，盖仑解毒剂如特里亚卡和米特里达特被广泛使用，随后出现了马蒂奥利蝎子油和奥尔维耶托解毒剂等复方制剂。目前唯一可用的疗法是动物源性多克隆抗体，但其存在成本高、供应链复杂、外周组织渗透差、跨物种疗效有限及不良反应发生率高等缺陷。
2 历史解毒剂
特里亚卡（theriac）一词长期含义模糊，既可指一类解毒药物，也可指一种被视为万灵药的特定复方。米特里达特（mithridatum）源自本都国王米特拉达梯六世，其配方经安德罗马库斯改良后加入蝰蛇肉，形成著名的特里亚卡。伽林认为蝰蛇肉具有加热和干燥的特性，有助于溶解和排出体内有害物质。中世纪时，黎凡特和埃及成为特里亚卡主要产地。近代早期，威尼斯和罗马耶稣会药房生产的特里亚卡享誉欧洲及海外殖民地。意大利医生真蒂莱·达·福利尼奥曾用多种解毒剂成功治愈一名被毒蛇咬伤的年轻人。文艺复兴时期，皮耶尔·安德烈亚·马蒂奥利对迪奥斯科里德斯《药物志》的注释广受欢迎，其设计的蝎子油包含32种成分，被认为可治疗蝎子和毒蛇咬伤。奥尔维耶托解毒剂（Orvietan）最初由江湖郎中作为秘方出售，后逐渐被纳入官方药典。尽管18世纪后受到批评，但特里亚卡仍在尤纳尼传统医学中使用。
3 新兴治疗机会
3.1 天然化合物
迷迭香酸（1）是研究最广泛的天然多酚之一，具有多种药理活性。巴西研究团队发现，迷迭香酸能抑制具钩矛头蝮蛇毒及其主要毒素BthTX-I和BthTX-II引起的水肿和肌毒性，并能增强马源多价抗体的中和作用。晶体结构研究显示，迷迭香酸以“L”形构象结合到PLA2样毒素疏水通道入口，通过疏水接触和极性相互作用阻断磷脂进入，从而抑制细胞膜破坏。另一项结构-活性关系研究表明，迷迭香酸还能以延伸构象结合MjTX-II二聚体，通过直接氢键和水介导氢键稳定结合，并诱导二聚体构象扭曲，抑制肌毒性。此外，日本研究团队发现迷迭香酸能抑制多种蛇毒的出血效应，其双键、反式构型和羧基是活性必需基团。近年研究还证明富含迷迭香酸的迷迭香水提物可中和角蝰蛇毒的肝毒性、肌毒性和出血效应。
咖啡酸（2）是另一种天然多酚类化合物。尽管有专利提出其作为溶血性蛇毒解毒剂，但近期研究表明咖啡酸对PrTX-I的神经肌肉阻断无抑制作用，仅部分抑制肌毒性。晶体结构显示咖啡酸在PrTX-I上有多个结合位点，其中一个位于疏水通道入口附近，与迷迭香酸结合位点重叠。在另一种PLA2样毒素BnSP-7中，咖啡酸仅有一个结合位点，靠近膜对接位点，微尺度热泳（MST）实验测得解离常数Kd为20±10 μM。
绿原酸（4）是另一类多酚，其化学结构为羟基肉桂酸与奎尼酸结合。对比研究表明，绿原酸和迷迭香酸均能抑制白唇矛头蝮蛇毒的蛋白水解、透明质酸酶和促凝活性，并减少小鼠足水肿、出血和肌毒性。进一步研究显示，绿原酸可直接结合BthTX-I（Kd=1.6±0.5 μM），结合位点位于疏水通道，分子动力学模拟表明其占据通道可稳定毒素的非活性构象并破坏活性构象。
值得注意的是，化合物1-4虽然现代药物开发标准认为其具有PAINS特征而难以优化，但它们在蛇咬伤中毒治疗中可能具有多靶点优势，应结合具体疾病背景进行考量。
3.2 药物再利用
药物再利用是近年来备受关注的新药发现策略。苏拉明（5）最初作为抗非洲锥虫病药物，后来发现能拮抗多种蛇毒的神经毒性和肌毒性。晶体结构显示，苏拉明与PLA2样毒素以不同化学计量比结合，通过占据疏水通道、静电屏蔽膜对接/破坏位点或诱导二聚体构象变化等方式抑制毒素活性。
乌尼硫醇（6）是一种金属螯合剂，用于重金属中毒治疗。研究表明其能抑制Zn
2+依赖的SVMPs活性，并在蛇咬伤小鼠模型中延长生存期。一项在健康肯尼亚成人中进行的口服乌尼硫醇I期研究显示其安全性和耐受性良好，有望成为农村现场可用的治疗方法。
马立马司他（7）是一种口服活性的抗癌候选药物，在III期临床试验中因疗效不足而中止。研究发现其能中和蝰科蛇毒的促凝作用并延长小鼠存活时间，但对局部血流动力学改变抑制效果较差。目前正与乌尼硫醇和伐瑞拉地联合开展II期临床试验。
伐瑞拉地（8）是一种广谱分泌型PLA2抑制剂，最初用于治疗急性冠脉综合征，后因疗效不佳被中止开发。但重新研究发现其能有效抑制蛇毒PLA2及PLA2样蛋白，并在多种蛇毒致死模型中延长动物存活。晶体结构显示伐瑞拉地结合在PLA2样毒素的疏水通道内，同时与膜破坏位点相互作用。联合人源抗3FTX抗体可对19种不同眼镜蛇科蛇毒提供完全或部分保护。伐瑞拉地已获得FDA的孤儿药、罕见儿科疾病和快速通道资格，其口服前药甲基伐瑞拉地（9）正在开展BRAVO和BRAVIO人体试验。
4 总结与展望
蛇咬伤中毒作为被忽视热带病，全球负担主要集中于医疗资源匮乏地区。目前仅有的动物源性多克隆抗体疗法存在诸多局限。历史上曾广泛使用的复方解毒剂虽然因缺乏循证证据而被废弃，但植物治疗仍存在于传统医学中，并启发了现代天然化合物抗蛇毒研究。多酚类化合物（1、2、4）已有功能数据和结构证据支持其特异性抗蛇毒机制，尽管具有PAINS特征，但在多靶点治疗背景下可能仍有价值。药物再利用策略已识别出伐瑞拉地等候选药物，联合用药显示出更优效果。未来需要进一步研究天然化合物与人源抗体或已知药物的协同作用，以开发针对蝰科和眼镜蛇科蛇毒的广谱通用抗蛇毒疗法，这将是该领域的重要突破。
